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Brain natriuretic peptide appears to act locally as an antifibrotic factor in the heart

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In addition to cardiac myocyte hypertrophy, proliferation and increased extracellular matrix production of cardiac fibroblasts occur in response to cardiac overload. This remodeling of the cardiac interstitium is a major determinant of pathologic hypertrophy leading to ventricular dysfunction and heart failure. Atrial and brain natriuretic peptides (ANP and BNP) are cardiac hormones produced primarily by the atrium and ventricle, respectively. Plasma ANP and BNP concentrations are elevated in patients with hypertension, cardiac hypertrophy, and acute myocardial infarction, suggesting their pathophysiologic roles in these disorders. ANP and BNP exhibit diuretic, natriuretic, and vasodilatory activities via a guanylyl cyclase-coupled natriuretic peptide receptor subtype (guanylyl cyclase-A or GC-A). Here we report the generation of mice with targeted disruption of BNP (BNP–/– mice). We observed focal fibrotic lesions in ventricles from BNP–/– mice with a remarkable increase in ventricular mRNA expression of ANP, angiotensin converting enzyme (ACE), transforming growth factor (TGF)-β3, and pro-α1(I) collagen [Col α1(I)], which are implicated in the generation and progression of ventricular fibrosis. Electron microscopic examination revealed supercontraction of sarcomeres and disorganized myofibrils in some ventricular myocytes from BNP–/– mice. No signs of cardiac hypertrophy and systemic hypertension were noted in BNP–/– mice. In response to acute cardiac pressure overload induced by aortic constriction, massive fibrotic lesions were found in all the BNP–/– mice examined, accompanied by further increase of mRNA expression of TGF-β3 and Col α1(I). We postulate that BNP acts as a cardiocyte-derived antifibrotic factor in the ventricle.Key words: atrial natriuretic peptide, brain natiuretic peptide, cardiac fibrosis, guanylyl cyclase.

Une surcharge cardiaque provoque non seulement l'hypertrophie des myocytes cardiaques, mais aussi la prolifération et la production accrue de la matrice extracellulaire des fibroblastes cardiaques. Ce remodelage de la membrane interstitielle du cœur est un déterminant majeur de l'hypertrophie pathologique à l'origine de la dysfonction ventriculaire et de l'insuffisance cardiaque. Les peptides natriurétiques auriculaire et cérébral (ANP et BNP) sont des hormones cardiaques produites principalement par l'oreillette et le ventricule, respectivement. Les concentrations plasmatiques élevées d'ANP et de BNP chez les patients souffrant d'hypertension, d'hypertrophie cardiaque et d'infarctus aigu du myocarde suggèrent leurs rôles physiopathologiques dans ces altérations. L'ANP et le BNP exercent des activités diurétiques, natriurétiques et vasodilatatrices par l'intermédiaire d'un sous-type de récepteur couplé à la guanylyl cyclase (guanylyl cyclase-A ou GC-A). Nous rapportons ici la production de souris chez lesquelles le BNP a été sélectivement invalidé (souris BNP–/–). Nous avons observé des lésions fibreuses focales dans les ventricules des souris BNP–/– ainsi qu'une augmentation significative de l'expression de l'ARNm ventriculaire de l'ANP, de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), du facteur de croissance transformant (TGF-β3) et du collagène pro-α1(I) [Col α1(I)] qui interviennent dans la production et la progression de la fibrose ventriculaire. L'examen au microscope électronique a révélé une supercontraction des sarcomères et des myofibrilles désorganisées dans certains myocytes ventriculaires des souris BNP–/–. Aucun signe d'hypertrophie cardiaque et d'hypertension systémique n'a été noté chez ces souris. En réponse à une surcharge de pression aiguë causée par une constriction aortique, des lésions fibreuses massives ainsi qu'une expression accrue de l'ARNm du TGF-β3 et du Col α1(I) ont été trouvées chez toutes les souris BNP–/– examinées. Nous postulons que le BNP agit dans le ventricule comme un facteur anti-fibreux issu des cardiocytes.Mots cl&eacu
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Keywords: atrial natriuretic peptide; brain natiuretic peptide; cardiac fibrosis; fibrose cardiaque; guanylyl cyclase; peptide natriurétique auriculaire; peptide natriurétique cérébral

Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2001

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