Apparent B-type natriuretic peptide selectivity in the kidney due to differential processing

Two natriuretic peptides, atrial natriuretic peptide (ANP) and B-type natriuretic peptide (BNP), are found principally in the heart. In preliminary experiments with mouse kidney cells or slices, we found mouse BNP1-45 much more potent than ANP1-28 in causing elevations of cGMP (>50-fold). The guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor has been suggested to represent the primary means by which both peptides signal. In cultured cells overexpressing GC-A, BNP and ANP were almost equivalent in potency, suggesting that a receptor unique for BNP exists in the kidney. However, in mice lacking the GC-A gene, neither BNP nor ANP significantly elevated cGMP in kidney slices. Phosphoramidon, a neutral endopeptidase inhibitor, shifted the apparent potency of ANP to values equivalent to that of BNP, suggesting these kidney cell/slices rapidly degrade ANP but not BNP. Mass spectroscopic analysis confirmed that ANP is rapidly cleaved at the first cysteine of the disulfide ring, whereas BNP is particularly stable to such cleavage. Other tissues (heart, aorta) failed to significantly degrade ANP or BNP, and therefore the kidney-specific degradation of ANP provides a mechanism for preferential regulation of kidney function by BNP independent of peripheral ANP concentration.Key words: guanylyl cyclase-A, atrial natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, neutral endopeptidase.

Deux peptides natriurétiques, le peptide natriurétique auriculaire (ANP) et le peptide natriurétique de type B (BNP), sont principalement produits dans le cœur. Dans des expériences préliminaires sur des tranches ou des cellules rénales de souris, nous avons trouvé le BNP1-45 beaucoup plus puissant que l'ANP1-28 pour augmenter le GMPc (>facteur 50). Toutefois, des travaux antérieurs ont donné à penser que le récepteur de type guanylyl cyclase-A (GC-A) représente le principal mécanisme de signalisation des deux peptides. Dans des cellules cultivées surexprimant le GC-A, le BNP et l'ANP ont eu une puissance quasi identique, ce qui permet de croire à l'existence d'un récepteur unique pour le BNP dans le rein. Toutefois, chez les souris dépourvues du gène GC-A, ni le BNP ni l'ANP n'ont significativement augmenté le GMPc dans les tranches rénales. Le phosphoramidon, un inhibiteur de l'endopeptidase neutre, a déplacé la puissance apparente de l'ANP à des valeurs équivalentes à celle du BNP, suggérant que ces cellules/tranches rénales dégradent rapidement l'ANP mais pas le BNP. L'analyse par spectroscopie de masse a confirmé que l'ANP est rapidement clivé au niveau de la première cystéine du pont disulfure alors que le BNP est particulièrement stable. D'autres tissus (cœur, aorte) n'ont pu dégrader significativement l'ANP ou le BNP; par conséquent, la dégradation de l'ANP spécifique au rein fournit un mécanisme de régulation préférentielle de la fonction rénale par le BNP et ce, indépendamment de la concentration d'ANP périphérique.Mots clés : guanylyl cyclase A, peptide natriurétique auriculaire, peptide natriurétique de type B, endopeptidase neutre.[Traduit par la Rédaction]