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Signaling mechanisms underlying strain-dependent brain natriuretic peptide gene transcription

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Activation of brain natriuretic peptide (BNP) gene promoter activity represents one of the earliest and most reliable markers of ventricular cardiac myocyte hypertrophy. We recently demonstrated that mechanical strain increases immunoreactive BNP secretion, steady-state BNP mRNA levels and BNP gene transcriptional activity in neonatal rat myocyte cultures. We have also shown that strain-dependent BNP gene transcription is critically dependent on the functional integrity of a number of integrins (specfically β1, β3, and αvβ5 integrins) present on the surface of cardiac myocytes. When used alone, each of these antibodies resulted in a significant reduction in strain-dependent activation of a transfected hBNP-luciferase reporter and inhibition of a number of signaling pathways that have been linked to stimulation of this reporter (e.g., extracellular signal regulated kinase and c-Jun amino terminal kinase). The present study shows that combinations of these antibodies resulted in further reductions in hBNP gene promoter activity and inhibition of the relevant signaling cascades. These studies provide further support for the importance of integrin-matrix interactions in promoting strain-dependent changes in cardiac myocyte gene transcription.Key words: mechanical strain, brain natriuretic peptide, integrins, mitogen-activated protein kinase, cardiac myocyte.

L'activation du promoteur du gène du peptide natriurétique cérébral (BPN) représente l'un des marqueurs les plus anciens et les plus fiables de l'hypertrophie des myocytes cardiaques ventriculaires. Nous avons démontré récemment qu'une contrainte mécanique augmente la sécrétion du BPN immunoréactif, les taux d'ARNm du BPN à l'équilibre et l'activité transcriptionnelle du gène du BPN dans des cultures de myocytes de rats néonatals. Nous avons aussi montré que la transcription du gène du BPN dépendante de la contrainte est très étroitement liée à l'intégrité fonctionnelle d'un certain nombre d'intégrines (spécifiquement β1, β3, αvβ5) présentes à la surface des myocytes cardiaques. Lorsqu'ils ont été utilisés séparément, ces anticorps ont provoqué une réduction significative de l'activation dépendante de la contrainte d'un gène rapporteur luciférase-BPNh transfecté et une inhibition de certaines de voies de signalisation qui ont été associées à la stimulation de ce gène rapporteur (p.ex. une kinase régulée par un signal extracellulaire et une kinase c-Jun amino-terminale). La présente étude montre que lorsqu'ils sont combinés, ces anticorps entraînent d'autres réductions de l'activité du promoteur du gène du BPNh et de l'inhibition des cascades de signalisation pertinentes. Collectivement, ces études viennent conforter l'importance des interactions intégrines-matrices dans la promotion des variations dépendantes de la contrainte de la transcription génique des myocytes cardiaques.Mots clés : contrainte mécanique, peptide natriurétique cérébral, intégrines, protéine kinase activée par des mitogènes, myocyte cardiaque.[Traduit par la Rédaction]
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Keywords: brain natriuretic peptide; cardiac myocyte; contrainte mécanique; integrins; intégrines; mechanical strain; mitogen-activated protein kinase; myocyte cardiaque; peptide natriurétique cérébral; protéine kinase activée par des mitogènes

Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2001

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