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Dynamics of internalization and sequestration of guanylyl cyclase/atrial natriuretic peptide receptor-A

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The guanylyl cyclase/natriuretic peptide receptor-A (NPRA), also referred to as GC-A, is a single polypeptide molecule. In its mature form, NPRA resides in the plasma membrane and consists of an extracellular ligand-binding domain, a single transmembrane-spanning region, and intracellular cytoplasmic domain that contains a protein kinase-like homology domain (KHD) and a guanylyl cyclase (GC) catalytic active site. The binding of atrial natriuretic peptide (ANP) to NPRA occurs at the plasma membrane; the receptor is synthesized on the polyribosomes of the endoplasmic reticulum, and is presumably degraded within the lysosomes. It is apparent that NPRA is a dynamic cellular macromolecule that traverses through different compartments of the cell through its lifetime. This review describes the experiments addressing the interaction of ANP with the NPRA, the receptor-mediated internalization and stoichiometric distribution of ANP-NPRA complexes from cell surface to cell interior, and its release into culture media. It is hypothesized that after internalization, the ligand-receptor complexes dissociate inside the cell and a population of NPRA recycles back to plasma membrane. Subsequently, some of the dissociated ligand molecules escape the lysosomal degradative pathway and are released intact into culture media, which reenter the cell by retroendocytotic mechanisms. By utilizing the pharmacologic and physiologic perturbants, the emphasis has been placed on the cellular regulation and processing of ligand-receptor complexes in intact cells. I conclude the discussion by examining the data available on the utilization of deletion mutations of NPRA cDNA, which has afforded experimental insights into the mechanisms the cell utilizes in modulating the expression and functioning of NPRA.Key words: atrial natriuretic peptide receptor-A, guanylyl cyclase receptors, ANP-binding, internalization and recycling of receptor, lysosomal hydrolysis.

Le récepteur-A du peptide natriurétique couplé à la guanylyl cyclase (RAPN), appelé aussi GCA, forme une seule molécule polypeptidique. Le RAPN mature est situé dans la membrane plasmique et est constitué d'un domaine extérieur de liaison du ligand, d'une région transmembranaire et d'un domaine cytoplasmique intracellulaire qui contient un domaine homologue aux protéines kinases (DHK) et un site d'activité catalytique de la guanylyl cyclase (GC). La fixation du peptide natriurétique auriculaire (ANP) sur le RAPN s'effectue au niveau de la membrane plasmique, le récepteur est synthétisé sur les polyribosomes du réticulum endoplasmique et est probablement dégradé dans les lysosomes. Ainsi, le RAPN est une macromolécule cellulaire dynamique qui traverse différents compartiments de la cellule au cours de son existence. La présente synthèse décrit les expériences sur l'interaction PNA/RAPN, l'internalisation véhiculée par le récepteur et la distribution stœchiométrique des complexes PNA/ RAPN de la surface vers l'intérieur de la cellule ainsi que la libération dans les milieux de culture. On suppose qu'après l'internalisation, les complexes ligand-récepteur se dissocient dans la cellule et qu'une population de RAPN est recyclée vers la membrane plasmique. Ensuite, certaines molécules des ligands dissociés quittent la voie de dégradation des lysosomes, sont libérées intactes dans les milieux de culture et réintègrent la cellule par des mécanismes rétroendocytaires. La régulation cellulaire et le processus d'interaction des complexes ligand-récepteur dans les cellules intactes ont été mis en relief au moyen de perturbateurs pharmacologiques et physiologiques. Enfin, on conclut la discussion en examinant les résultats d'expériences sur l'utilisation des mutations par délétion de l'ADNc du RAPN qui ont apporté un éclairage sur les mécanismes utilisés par la cellule pour moduler l'expression et le fonctionnement du RPNA.Mots clés : récepteur A du peptide natriurétique auriculaire, récepteurs de la guanylyl cyclase, fixation du PNA, internalisation et recyclage du récepteur, hydrolyse lysosomale.[Traduit par la Rédaction]
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Keywords: ANP-binding; atrial natriuretic peptide receptor-A; fixation du PNA; guanylyl cyclase receptors; hydrolyse lysosomale; internalisation et recyclage du récepteur; internalization and recycling of receptor; lysosomal hydrolysis; récepteur A du peptide natriurétique auriculaire; récepteurs de la guanylyl cyclase

Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2001

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