Wogonin induces G₁ phase arrest through inhibiting Cdk4 and cyclin D1 concomitant with an elevation in p21^Cip1 in human cervical carcinoma HeLa cells

Wogonin, a naturally occurring flavonoid, has been shown to have tumor therapeutic potential both in vitro and in vivo. To better understand its anticancer mechanism, we examined the effect of wogonin on human cervical carcinoma HeLa cells. In this study, we observed that G₁ phase arrest was involved in wogonin-induced growth inhibition in HeLa cells. Over a 24 h exposure of HeLa cells to 90 µmol·L^-1 wogonin, the promoters of G₁-S transition, including cyclin D1/Cdk4 and pRb, decreased within 12 h and E2F-1 depleted in the nucleus at the same time. As the G₁ phase arrest developed, p53 and the Cdk inhibitor p21^Cip1 elevated both at protein and mRNA levels. Furthermore, the up-regulation of p21^Cip1 induced by wogonin was dramatically inhibited by siRNA-mediated p53 gene silencing. Collectively, our data suggested that wogonin induced G₁ phase arrest in HeLa cells by modulating several key G₁ regulatory proteins, such as Cdk4 and cyclin D1, as well as up-regulation of a p53-midiated p21^Cip1 expression. This mechanism of wogonin may play an important role in the killing of cancerous cells and offer a potential mechanism for its anticancer action in vivo.

La wogonine, un flavonoïde naturel, a démontré un potentiel thérapeutique anti-tumoral in vitro et in vivo. Dans cette étude, nous avons observé un arrêt de la phase G₁ chez les cellules HeLa traitées à la wogonine. Pendant une exposition de 24 h des cellules HeLa à la wogonine, les facteurs promoteurs de la transition G₁-S, notamment la cycline D1/Cdk4 et pRb, diminuaient en moins de 12 h et la quantité de E2F-1 nucléaire diminuait en même temps. Au fur et à mesure de la progression de l’arrêt en phase G₁, les quantités de p53 et de l’inhibiteur de Cdk p21^Cip1 augmentaient, tant au niveau des ARNm que des protéines. De plus, l’augmentation de l’expression de p21^Cip1 était fortement inhibée par le silençage du gène p53 réalisé par un siARN. En somme, nos résultats suggèrent que la wogonine a induit un arrêt en phase G₁ chez les cellules HeLa en modulant plusieurs protéines régulatrices clés de la phase G₁, notamment Cdk4 et la cycline D1, ainsi qu’en augmentant l’expression de p21^Cip1 dépendante de p53.