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Ribosomal synthesis of nonstandard peptides

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It is well known that standard peptides, which comprise proteinogenic amino acids, can act as specific chemical probes to target proteins with high affinity. Despite this fact, a number of peptide drug leads have been abandoned because of their poor cell permeability and protease instability. On the other hand, nonstandard peptides isolated as natural products often exhibit remarkable pharmaco-behavior and stability in vivo. Although it is likely that numerous nonstandard therapeutic peptides capable of recognizing various targets could have been synthesized, enzymes for nonribosomal peptide syntheses are complex; therefore, it is difficult to engineer such modular enzymes to build nonstandard peptide libraries. Here we describe an emerging technology for the synthesis of nonstandard peptides that employs an integrated system of reconstituted cell-free translation and flexizymes. We summarize the historical background of this technology and discuss its current and future applications to the synthesis of nonstandard peptides and drug discovery.

Il est bien connu que les peptides standards, qui comprennent les acides aminés protéinogènes, peuvent agir comme sondes chimiques spécifiques pour cibler des protéines avec une haute affinité. Malgré cela, plusieurs prototypes de drogues peptidiques ont été abandonnés à cause de leur faible perméabilité cellulaire et à leur sensibilité vis-à-vis les protéases. Cependant, des peptides non standards isolés comme produits naturels font souvent preuve de qualités pharmacologiques uniques et de stabilité in vivo. Quoiqu’il soit probable que plusieurs peptides thérapeutiques non standards capables de reconnaître différentes cibles puissent être synthétisés, les enzymes de synthèse de peptides non ribosomiques sont complexes; il est alors difficile de concevoir de telles enzymes modulaires pour construire des banques de peptides non standards. Dans cet article, nous décrivons une technologie en émergence qui permet de synthétiser des peptides non standards à l’aide d’un système intégré de traduction acellulaire reconstituée et de flexizymes. Nous résumons ici la base historique de cette technologie et ses applications actuelles et futures pour la synthèse de peptides non standards et pour la découverte de médicaments.
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Document Type: Research Article

Publication date: April 1, 2008

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