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Cross-talking histones: implications for the regulation of gene expression and DNA repair

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The regulation of chromatin structure is essential to life. In eukaryotic organisms, several classes of protein exist that can modify chromatin structure either through ATP-dependent remodeling or through the post-translational modification of histone proteins. A vast array of processes ranging from transcriptional regulation to DNA repair rely on these histone-modifying enzymes. In the last few years, enzymes involved in the post-translational modification of histone proteins have become a topic of intense interest. Our work and the work of several other laboratories has focused largely on understanding the biological role of the yeast histone methyltransferase COMPASS (complex of proteins associated with Set1) and its human homologue the MLL complex. The Set1-containing complex COMPASS acts as the sole histone H3 lysine 4 methyltransferase in Saccharomyces cerevisiae, and this methyl mark is important for transcriptional regulation and silencing at the telomeres and rDNA loci. Another histone methyltransferase, Dot1, methylates lysine 79 of histone H3 and is also essential for proper silencing of genes near telomeres, the rDNA loci, and the mating type loci. Employing our global biochemical screen GPS (global proteomic analysis of S. cerevisiae) we have been successful in identifying and characterizing several key downstream and upstream regulators of both COMPASS and Dot1 histone methyltransferase activity. This review details efforts made towards understanding the regulatory mechanisms and biological significance of COMPASS and Dot1p-mediated histone methylation.

La régulation de la structure de la chromatine est essentielle à la vie. Chez les organismes eucaryotes, il existe plusieurs classes de protéines qui peuvent modifier la structure de la chromatine, soit à travers un remodelage dépendant de l'ATP, soit par des modifications post-traductionnelles des histones. Une grande variété de processus, allant de la régulation transcriptionnelle à la réparation de l'ADN, dépend de ces enzymes modificatrices d'histones. Au cours des dernières années, les enzymes impliquées dans la modification post-traductionnelle des histones sont devenues l'objet d'une attention soutenue. Notre travail, de même que le travail réalisé dans plusieurs autres laboratoires, s'est concentré principalement sur la compréhension du rôle biologique de la méthyle-transférase d'histones de levure COMPASS « complex of proteins associated with Set 1 » et son homologue humain, le complexe MLL. Le complexe COMPASS comprenant Set1 agit comme unique méthyle-transférase de l'histone H3 (résidu lysine 4) chez S. cerevisiae, ce groupement méthyle étant important à la régulation transcriptionnelle et à la répression au niveau des télomères et des loci des rADN. Une autre métyle-transférase d'histone, Dot1, méthyle le résidu lysine 79 de l'histone H3 et est aussi essentielle à la répression adéquate des gènes situés à proximité des télomères, aux loci des rADN ainsi qu'aux loci correspondant aux types sexuels de conjugaison. Grâce à notre méthode de criblage biochimique global GPS « global proteomic analysis of S. cerevisiae », nous avons pu identifier et caractériser plusieurs régulateurs clé agissant en amont ou en aval de l'activité des méthyle-transférases d'histones COMPASS et Dot1. Cette revue couvrira en détail les efforts accomplis afin de comprendre les mécanismes régulateurs et la pertinence biologique de la méthylation d'histones réalisée par COMPASS et Dot1p.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2005

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