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Epigenetic silencing of the MGMT gene in cancer

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Silencing of the O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene, a key to DNA repair, plays a critical role in the development of cancer. The gene product, functioning normally, removes a methyl group from mutagenic O6-methylguanine, which is produced by alkylating agents and can make a mismatched pair with thymine, leading to transition mutation through DNA replication. MGMT is epigenetically silenced in various human tumors. It is well known that DNA hypermethylation at the promoter CpG island plays a pivotal role in the epigenetic silencing of tumor suppressor genes. MGMT silencing, however, occurs without DNA hypermethylation in some cancer cells. Dimethylation of histone H3 lysine 9 and binding of methyl-CpG binding proteins are common and essential in MGMT-silenced cells. Silencing of MGMT has been shown to be a poor prognostic factor but a good predictive marker for chemotherapy when alkylating agents are used. In this review, we describe recent advances in understanding the silencing of MGMT and its role in carcinogenesis; epigenetic mechanisms; and clinical implications.Key words: DNA repair, cancer, DNA methylation, histone modification, MBD protein, heterochromatin.

Le silençage du gène codant l'ADN O6-méthyl transférase (MGMT), une enzyme clé dans la réparation d'ADN, joue un rôle important dans le développement du cancer. Le produit du gène, en conditions normales, enlève le groupement méthyle de résidus O6-méthylguanine mutagènes produits par des agents alkylants, qui peuvent former de mauvais appariements avec des résidus thymine, résultant en une mutation suite à la réplication de l'ADN. MGMT est gardé silencieux par des mécanismes épigénétiques dans plusieurs types de tumeurs chez l'humain. On sait que l'hyperméthylation d'ADN dans les îlots CpG de promoteurs joue un rôle clé dans le silençage épigénétique de gènes suppresseurs de tumeurs. Cependant, le silençage de MGMT a lieu sans hyperméthylation d'ADN dans quelques types de cellules cancéreuses. La di-méthylation du résidu lysine 9 de l'histone H3 et la liaison de la protéine MBD sont communs et essentiels chez les cellules où MGMT est maintenu silencieux. Il appert que le silençage de MGMT constitue un mauvais pronostic de la maladie, mais se révèle un bon marqueur prédictif du succès de la chimiothérapie utilisant les agents alkylants. Dans cette revue, nous décrivons les progrès récents accomplis afin de mieux comprendre le silençage de MGMT et son rôle dans la carcinogenèse, les mécanismes épigénétiques ainsi que les implications cliniques de ces phénomènes.Mots clés : réparation d'ADN, cancer, méthylation, modification d'histones, protéine MBD, hétérochromatine.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2005

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