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Salicylic acid alters endothelin-1 binding in intact adult rat ventricular myocytes

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Endothelin receptors ETAR and ETBR form tight receptor–ligand complexes that complicate our understanding of the physiological, pharmacological, and biochemical properties of these receptors. Although radioligand–binding studies have demonstrated the binding of endothelin-1 (ET-1) to ETAR to be essentially irreversible, ETAR internalize in a ligand-dependent manner, release ET-1, and then recycle to the cell surface. Salicylic acid (SA) reduces ET-1 binding (IC50 = 10 mmol/L) to recombinant ETAR in isolated membranes by promoting dissociation of [125I]ET-1. In the present study, SA (5 mmol SA/L) did not alter [125I]ET-1 binding to intact adult rat ventricular myocytes. The lack of effect was not due to internalization of receptor–ligand complexes. However, 100 mmol SA/L significantly reduced [125I]ET-1 binding to both intact myocytes and isolated membranes. SA induced the phosphorylation p42/44 extracellular signal-regulated kinase (ERK) mitogen-activated protein (MAP) kinase and an unidentified 40-kDa protein on the activating threonine-glutamic acid-tyrosine (T-E-Y) motif. ERK phosphorylation was reduced by a MAP kinase kinase (MEK) inhibitor, PD98059. Phosphorylation of p40 was reduced by the p38 MAP kinase inhibitor SB203580, but not PD98059. However, inhibition of ERK or p38 MAP kinases did not alter the ability of 100 mmol SA/L to induce dissociation of [125I]ET-1. These results suggest that, in the ventricular myocyte, salicylic acid alters the kinetics of ET-1 binding. The results also suggest an allosteric binding site may be present that modulates the dissociation of ET-1 receptor–ligand complexes in response to an as-of-yet unidentified mediator.Key words: cell communication, endothelin, endothelin receptor, inotropic agents, signal transduction, heart, ventricular myocyte.

Les récepteurs de l'endothéline, ETAR et ETBR, forment des complexes récepteur–ligand fermement liés, ce qui complique notre compréhension des propriétés physiologiques, pharmacologiques et biochimiques de ces récepteurs. Quoique des études à l'aide de ligands radio-marqués aient démontré que la liaison de l'endothéline-1 (ET-1) au récepteur ETAR soit essentiellement irréversible, l'ETAR est internalisé de façon dépendante de son ligand, il relâche l'ET-1 pour être ensuite recyclé à la surface cellulaire. L'acide salicylique (AS) réduit la liaison de l'ET-1 (IC50 =10 mmol/L) au récepteur ETAR recombinant sur membrane isolée en favorisant la dissociation de l'[125I]-ET-1. Dans cette étude, l'AS (5 mmol/L) n'a pas affecté la liaison de [125I]-ET-1 à des myocytes ventriculaires intacts de rats. Le manque d'effet n'était pas dû à l'internalisation des complexes récepteur–ligand. Cependant, 100 mmol/L d'AS a réduit de façon significative la liaison de [I125]-ET-1 aux myocytes intacts de même qu'aux membranes isolées. L'AS a induit la phosphorylation de la MAP kinase p42/44 ERK ainsi que d'une protéine de 40kDa non identifiée, sur le motif d'activation T-E-Y. La phos phorylation de ERK a été réduite par l'inhibiteur de MEK, PD98059. La phosphorylation de p40 a été réduite par le SB203580, un inhibiteur de la MAP kinase p38, mais pas par le PD98059. Cependant, l'inhibition des MAP kinases ERK et p38 n'a pas affecté la capacité de l'AS 100 mmol/L d'induire la dissociation de l'[I125]-ET-1. Ces résultats suggèrent que, dans le myocyte ventriculaire, l'acide salicylique n'affecte pas les cinétiques de liaison de l'ET-1 et suggèrent la présence possible d'un site de liaison allostérique qui module la dissociation des complexes ligand–récepteur impliquant l'ET-1 en réponse à un médiateur encore inconnu.Mots clés : communication cellulaire, endothéline, récepteur de l'endothéline, agents inotropes, transduction de signal, cœur, myocyte ventriculaire.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2004

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