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Cardiac-specific transgenic overexpression of α1B-adrenergic receptors induce chronic activation of ERK MAPK signalling

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Cardiomyocyte-specific overexpression of the wild-type α1B-adrenergic receptor (α1B-AR) produces a slowly progressing cardiomyopathy associated with clinical signs of heart failure and premature death around middle age (Lemire et al. 2001). In the heart, α1-AR activate the extracellular signal-regulated kinase (ERK) MAPK cascade. The aim of this project was to determine if cardiac-specific overexpression of the wild-type α1B-AR results in sustained activation of the ERK pathway. At 3 and 9 months, ERK activity was increased in α1B-AR overexpressing hearts relative to non-transgenic animals. Similarly, phosphorylation of MEK and p90rsk were also elevated. MAP kinase phosphatases (MKPs), which inactivate MAP kinases, are transcriptionally regulated. MKP2 mRNA levels were reduced at 3 months in α1B-AR overexpressing hearts. Interestingly, there was a general trend for reduced expression of MKP-1, -2, and -3 with increased age. In addition, expression of the modulatory calcineurin-interacting protein (MCIP) 1, an indicator of calcineurin activity, was elevated 3-fold in α1B-AR overexpressing hearts at both 3 and 9 months. These results indicate that the overexpression of the wild-type α1B-AR leads to chronic changes in the activation of signalling pathways previously shown to be associated with the hypertrophic response.Key words: cell communication, adrenergic receptor, signal transduction, heart, ERK, MKP, MCIP1.

La sur-expression spécifique du récepteur α1B-adrénergique (RA-α1B) sauvage dans les cardiomyocytes produit une cardiomyopathie à progression lente associée à des signes cliniques d'insuffisance cardiaque et une mort prématurée autour de la quarantaine (Lemire et al. 2001). Dans le cœur, le RA-α1 active la cascade de la MAP kinase ERK. Le but de ce projet était de déterminer si l'expression spécifiquement cardiaque du RA-α1B sauvage résulte en une activation soutenue du sentier de ERK. L'activité de ERK était augmentée au 3ième et au 9ième mois dans les cœurs sur-exprimant le RA-α1B relativement aux cœurs d'animaux non-transgéniques. Similairement, la phosphorylation de MEK et de p90rsk était également élevée. Les MAP kinase phosphatases (MKPs), qui inactivent les MAP kinases, sont régulées au niveau de la transcription. Les niveaux d'ARNm de MKP2 étaient réduits au 3ième mois dans les cœurs sur-exprimant le RA-α1B. De façon intéressante, il y avait une tendance générale à une expression réduite des MKP-1, -2, et 3, en fonction du vieillissement. De plus, l'expression de la protéine modulatrice interagissant avec la calcineurine MCIP1, un indicateur de l'activité de la calcineurine, était trois fois plus élevée dans les cœurs sur-exprimant le RA-α1B au 3ième et au 9ième mois. Ces résultats indiquent que la sur-expression du RA-α1B sauvage mène à des changements chroniques dans l'activation de sentiers signalétiques déjà connus pour être associés à une réponse hypertrophique.Mots clés : communication cellulaire, récepteur adrénergique, transduction de signal, cœur, ERK, MKP, MCIP1.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2004

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