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Inverse agonism: more than reverting constitutively active receptor signaling

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Seven-transmembrane receptors constitute one of the major families of proteins encoded by the genome. This type of receptor is one of the most important targets of the pharmaceutical industry, and many of the drugs with significant therapeutic action have been shown to be inverse agonists. Concepts regarding the mechanisms by which ligands activate and inactivate receptors are thought to be far more complex that a simple on-off switch. For both drug design and pharmacology principles, it is important to understand the mechanisms by which these drugs achieve their effects. Recent studies have demonstrated intriguing actions of inverse agonists. They have been shown not only to block constitutive responses of receptors but also to activate and regulate seven-transmembrane receptor signaling and trafficking. The activation of pathways by inverse agonists was shown to occur mainly via G-protein-independent mechanisms. These findings emphasize the importance of inverse agonism as a principle of receptor regulation. In this paper, we will review the evidence supporting inverse agonist promoted signaling and trafficking.Key words: G-protein-coupled receptor, seven-transmembrane receptor, inverse agonist, platelet-activating factor receptor, β2-adrenergic receptor.

Les récepteurs à sept domaines transmembranaires figurent parmi les protéines les plus représentées dans le génome. Ce type de récepteur représente la classe de protéines le plus souvent ciblée par l'industrie pharmaceutique et plusieurs des médicaments ayant une action thérapeutique importante sont maintenant connus comme étant des agonistes inverses. Les concepts décrivant les mécanismes d'activation des récepteurs par les ligands semblent désormais beaucoup plus complexes qu'un changement entre les conformations active ou inactive. Il est maintenant important, autant pour une fabrication spécifique de médicaments que pour les principes pharmacologiques de base, de comprendre les mécanismes par lesquels les agonistes inverses entraînent leurs effets. Des études récentes ont démontré de nouvelles propriétés pour les agonistes inverses. Ce type de ligand est capable non seulement de bloquer une réponse constitutive, mais également d'activer et de réguler la signalisation et la circulation intracellulaire des récepteurs à sept domaines transmembranaires. L'activation de voies de signalisation par les agonistes inverses ont également été démontrées comme étant indépendantes des protéines G. Ces nouveaux résultats mettent d'avantage d'emphase sur l'importante de l'agonisme inverse comme principe de régulation des récepteurs. Dans cet article, les évidences de l'existence de la régulation et de l'activation de voies de signalisation des récepteurs à sept domaines transmembranaires par les agonistes inverses seront discutées.Mots clés : récepteurs couplés aux protéines G, récepteurs à sept domaines transmembranaires, récepteur du facteur activateur de plaquettes, récepteur β2-adrénergique, agoniste inverse.
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Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2004

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