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Functional significance of the LAR receptor protein tyrosine phosphatase family in development and diseases

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The protein tyrosine phosphatases (PTPs) have emerged as critical players in diverse cellular functions. The focus of this review is the leukocyte common antigen-related (LAR) subfamily of receptor PTPs (RPTPs). This subfamily is composed of three vertebrate homologs, LAR, RPTP-sigma, and RPTP-delta, as well as few invertebrates orthologs such as Dlar. LAR-RPTPs have a predominant function in nervous system development that is conserved throughout evolution. Proteolytic cleavage of LAR-RPTP proproteins results in the noncovalent association of an extracellular domain resembling cell adhesion molecules and intracellular tandem PTPs domains, which is likely regulated via dimerization. Their receptor-like structures allow them to sense the extracellular environment and transduce signals intracellularly via their cytosolic PTP domains. Although many interacting partners of the LAR-RPTPs have been identified and suggest a role for the LAR-RPTPs in actin remodeling, very little is known about the mechanisms of action of RPTPs. LAR-RPTPs recently raised a lot of interest when they were shown to regulate neurite growth and nerve regeneration in transgenic animal models. In addition, LAR-RPTPs have also been implicated in metabolic regulation and cancer. This RPTP subfamily is likely to become important as drug targets in these various human pathologies, but further understanding of their complex signal transduction cascades will be required.Key words: protein tyrosine phosphatase, LAR, signal transduction, nervous system development.

La famille des protéines tyrosine phosphatases (PTPs) joue un rôle critique dans de multiples fonctions cellulaires. Parmi elles, existe la sous-famille des leucocyte common antigen-related (LAR) récepteurs PTPs (RPTPs) qui est le point d'intérêt de la présente synthèse. Cette sous-famille est composée de trois homologues chez les vertébrés, LAR, RPTP-sigma et RPTP-delta, ainsi que de quelques orthologues chez les invertébrés dont Dlar. Les LAR-RPTPs ont une fonction prédominante dans le développement du système nerveux, fonction qui a été conservée au cours de l'évolution.Le clivage protéolytique des proprotéines LAR-RPTPs résulte en l'association non-covalente du domaine extracellulaire et d'une région intracellulaire composée de deux domaines PTPs, probablement régulés par dimérisation. La structure des LAR-RPTPs leur permet de percevoir l'environnement extracellulaire et de transmettre ce signal du côté intracellulaire via leurs domaines catalytiques. Bien que plusieurs partenaires des LAR-RPTPs aient été identifiés, leurs mécanismes d'action demeurent peu connus. Les LAR-RPTPs ont soulevé beaucoup d'attention puisqu'il a été démontré qu'elles modulent la croissance des neurites et la régénération des nerfs chez certains modèles de souris transgéniques. De plus elles semblent être impliquées dans le métabolisme et le cancer. Lorsque les cascades de transduction du signal engendrées par le LAR-RPTPs seront mieux connues, elles deviendront certainement des cibles de choix dans la recherche de traitements contre ces diverses pathologies humaines.Mots clés : protéine tyrosine phosphatase, LAR, transduction du signal, développement du système nerveux.
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Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2004

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