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Effect of fetal hemoglobin-stimulating medicines on the interaction of DNA and protein of important erythroid regulatory elements

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β-Thalassemia is the most common single gene disorder in the world, which is caused by the imbalance between α-globin chain and β-globin chain synthesis. Several medicines, such as 5-azacytidine, hydroxyurea, cytarabine, vinblatine, butyrate, and myleran, have been shown to be able to reactivate γ-globin chain synthesis during the adult stage, and some of them (5-azacytidine, hydroxyurea, myleran, and butyrate) have been used clinically to treat thalas semia and sickle cell disease. Much research efforts are focusing on the determination of the underlying mechanisms of medicine action. In this experiment, as an effort to probe the underlying mechanism of medicine action, we used ligation-mediated polymerase chain reaction and in vivo footprinting methods to study the DNA-protein interaction at critical erythroid regulatory elements after hydroxyurea or myleran administration to mice. Our results showed that the patterns of in vivo footprints at both the hypersensitive site 2 of the locus control region and the β-globin gene promoter were changed after medicine treatment. We proposed based on these results that the medicines' administration might result in a change in the interaction between trans-acting factors and cis-acting elements at these regions. These changes might influence the assembly of the transcription complex and, lastly, influence the expression of the β-globin gene.Key words: hydroxyurea, in vivo footprinting, ligation-mediated PCR, LCR, β-globin.

La β-thalassémie est la maladie monogénique la plus fréquente dans le monde. Elle est causée par un déséquilibre entre la synthèse des chaînes de globine α et celle des chaînes de globine β. Il a été démontré que plusieurs médicaments, tels la 5-azacytidine, l'hydroxyurée, la cytarabine, la vinblastine, le butyrate et le myleran, peuvent réactiver la synthèse de la chaîne γ chez les adultes et certains de ces médicaments (la 5-azacytidine, l'hydroxyurée, le myleran et le butyrate) ont été utilisés en clinique pour traiter la thalassémie et la drépanocytose. De nombreux travaux de recherche ont pour but de déterminer les mécanismes d'action de ces médicaments. Dans ce travail visant à explorer le mécanisme d'action de ces médicaments, nous avons utilisé les méthodes d'empreinte in vivo et d'amplification en chaîne par polymérase après ligature (LM-PCR) afin d'étudier l'interaction entre des protéines et l'ADN aux sites d'éléments régulateurs érythrocytaires cruciaux, après l'injection d'hydroxyurée ou de myleran à des souris. Nos résultats montrent que les patrons d'empreinte in vivo au site HS2 de la région de contrôle de locus (LCR) et au promoteur du gène de la globine β sont modifiés après le traitement. D'après ces résultats, nous proposons que l'injection de ces médicaments entraînerait une modification de l'interaction entre des facteurs trans et des éléments cis à ces sites. Ces changements pourraient influencer l'assemblage du complexe de transcription et finalement influencer l'expression du gène de la globine β.Mots clés : hydroxyurée, empreinte in vivo, amplification en chaîne par polymérase après ligature, LM-PCR, région de contrôle de locus, LCR, globine β.[Traduit par la Rédaction]
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Document Type: Research Article

Publication date: August 1, 2003

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