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A new mechanism of action for skin whitening agents: binding to the peroxisome proliferator-activated receptor

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Synopsis Octadecenedioic acid is known as a skin whitening agent but its activity is not mediated via a direct inhibition of tyrosinase. Based on the secondary properties of this molecule, such as its anti-inflammatory and anti-ageing effects, we postulated that octadecenedioic acid interacted with the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) as this nuclear receptor also mediates these effects. Using reporter gene technology, we were indeed able to demonstrate binding of octadecenedioic acid to all three PPAR subtypes, in particular PPAR with an EC-value of approx. 1 × 10 m. Binding to PPAR of octadecenedioic acid or rosiglitazone, a known pharmaceutical PPAR agonist, led to reduced melanogenesis. Subsequently also tyrosinase mRNA (as measured by real-time polymerase chain reaction) and tyrosinase levels (as measured by Western blot) were reduced, suggesting the existence of a complete novel mechanism of skin whitening agents: binding to PPAR results in reduced tyrosinase mRNA expression which in turn results in less tyrosinase being formed. This in turn leads to reduced melanogenesis both and Because octadecenedioic acid binds not only to PPAR but also to PPAR and PPAR, other efficacies mediated via these receptors may also be expected.

French
Résumé

L'acide octadécènedioïque est un agent dépigmentant, de mécanisme d'action inconnu mais vraisemblablement par inhibition indirecte de l'enzyme tyrosinase. L'acide octadécènedioïque et les récepteurs nucléaires activateur – proliférateur du peroxisome (PPAR) partagent les mêmes propriétés anti-inflammatoires et anti-vieillissement, ce qui sembler suggérer une interaction potentielle entre ces deux éléments. Nous avons ainsi mis en évidence, à l'aide d'un système gène-reporteur la liaison entre l'acide octadécènedioïque et les trois types de récepteur PPAR (α,γ,δ), avec une valeur d'EC50 atteignant 1 × 10−6 M avec le PPARγ. La liaison de PPARγà l'acide octadécènedioïque ou au pioiglitazone, un agoniste référant de PPARγ, induit une diminution de la mélanogénèse, qui se caractérise par une diminution du niveau des ARNm Tyrosinase (déterminé par PCR en temps réel) et de la protéine tyrosinase (déterminé par Western-Blot). Ces résultats suggèrent un nouveau mécanisme d'action d'agents dépigmentants, qui se résume selon la séquence suivante: la liaison au récepteur PPARγ conduit à une diminution du niveau d'ARNm Tyrosinaseà l'origine d'une quantité réduite de protéine tyrosinase traduite, avec en final une réduction, in vitro et in vivo, de la mélanogénèse. Par ailleurs, l'acide octadécènedioïque interagie avec les récepteurs PPARα et δ, des effets complémentaires devraient donc être observés conjointement.
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Keywords: co-activator; co-repressor; mRNA; mechanism of action; peroxisome proliferator-activated receptor; skin lightening; tyrosinase synthesis

Document Type: Research Article

Affiliations: 1: Uniqema Skin R & D, Gouda, The Netherlands 2: AVR Consulting Ltd, 26 Shavington Way, Northwich, Cheshire, U.K. 3: Proclaim, Parc d'affaires de la Breteche, Bâtiment B1, 35760 Saint Gregoire, France 4: INSERM U540, Endocrinologie Moleculaire et Cellulaire des Cancers, Montpellier, France 5: Lab. Génétique et Développement, CNRS UMR6061, Faculté de Médecine, Université Rennes, 1,2 av Léon Bernard, 35043 Rennes cedex, France

Publication date: April 1, 2005

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