Therapeutic potential of the epidermal growth factor receptor transactivation in hypertension: a convergent signaling pathway of vascular tone, oxidative stress, and hypertrophic growth downstream of vasoactive G-protein-coupled receptors?

The concurrence of enhanced vascular tone, oxidative stress, and hypertrophic growth is a hallmark of hypertension, the condition characterized by sustained elevated blood pressure. However, it is unclear how and why such apparently distinct processes coincide in hypertension. Elevated levels of certain vasoactive G-protein-coupled receptor agonists (such as catecholamines, endothelin-1, and angiotensin II) can explain, at least in part, the development and progression of many hypertensive disorders. Here, we review findings made by other investigators and ourselves suggesting that enhanced vascular tone, oxidative stress, and hypertrophic growth characteristically induced by these agonists involve the transactivation of growth factor receptors. The first step in this transactivation mechanism is agonist-induced activation of metalloproteinase-dependent shedding of growth factors. Shed growth factors then trigger intracellular signaling cascades necessary for growth, production of reactive oxygen species, and maintenance of vascular tone. If this hypothesis is proven generally correct, then transactivation blockers have general therapeutic potential in hypertension regardless of the causative agonist.

La concomitance de l’augmentation du tonus vasculaire, du stress oxydatif et de la croissance hypertrophique est un signe d’hypertension, condition caractérisée par une élévation soutenue de la tension artérielle. Toutefois, on ne sait pas vraiment comment et pourquoi de tels processus apparemment distincts coïncident durant l’hypertension. Des taux élevés de certains agonistes vasoactifs des récepteurs couplés aux protéines G (comme les catécholamines, l’endothéline-1 et l’angiotensine II) peuvent expliquer, en partie du moins, le développement et la progression de nombreux troubles hypertensifs. Dans le présent article, nous passons en revue les résultats obtenus par d’autres chercheurs et par nous, qui donnent à penser que l’augmentation du tonus vasculaire, du stress oxydatif et de la croissance hypertrophique, typiquement induite par ces agonistes, implique la transactivation des récepteurs des facteurs de croissance. La première étape dans ce mécanisme de transactivation est l’activation du clivage des facteurs de croissance dépendant des métalloprotéinases, induite par des agonistes. Les facteurs de croissance clivés déclenchent ensuite les cascades de signalisation intracellulaire nécessaires à la croissance, à la production d’espèces radicalaires et au maintien du tonus vasculaire. Si cette hypothèse se révèle exacte dans l’ensemble, alors les bloqueurs de transactivation ont un potentiel thérapeutique général pour le traitement de l’hypertension, indépendamment de l’agoniste causal.