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Myocardial Ca2+ handling and cell-to-cell coupling, key factors in prevention of sudden cardiac death

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Using whole-heart preparations, we tested our hypothesis that Ca2+ handling is closely related to cell-to-cell coupling at the gap junctions and that both are critical for the development and particularly the termination of ventricular fibrillation (VF) and hence the prevention of sudden arrhythmic death. Intracellular free calcium concentration ([Ca2+]i), ECG, and left ventricular pressure were continuously monitored in isolated guinea pig hearts before and during development of low K+-induced sustained VF and during its conversion into sinus rhythm facilitated by stobadine. We also examined myocardial ultrastructure to detect cell-to-cell coupling alterations. We demonstrated that VF occurrence was preceded by a 55.9% ± 6.2% increase in diastolic [Ca2+]i, which was associated with subcellular alterations indicating Ca2+ overload of the cardiomyocytes and disorders in coupling among the cells. Moreover, VF itself further increased [Ca2+]i by 58.2% ± 3.4% and deteriorated subcellular and cell-to-cell coupling abnormalities that were heterogeneously distributed throughout the myocardium. In contrast, termination of VF and its conversion into sinus rhythm was marked by restoration of basal [Ca2+]i, resulting in recovery of intercellular coupling linked with synchronous contraction. Furthermore, we have shown that hearts exhibiting lower SERCA2a (sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase) activity and abnormal intercellular coupling (as in older guinea pigs) are more prone to develop Ca2+ overload associated with cell-to-cell uncoupling than hearts with higher SERCA2a activity (as in young guinea pigs). Consequently, young animals are better able to terminate VF spontaneously. These findings indicate the crucial role of Ca2+ handling in relation to cell-to-cell coupling in both the occurrence and termination of malignant arrhythmia.

Nous avons utilisé une préparation de cœur entier pour vérifier notre hypothèse que le métabolisme du Ca2+ est étroitement lié au couplage cellule-cellule au niveau des jonctions lacunaires, les deux éléments étant essentiels au développement et en particulier à l’arrêt de la fibrillation ventriculaire (FV), donc à la prévention de la mort subite par arythmies. Dans le cœur isolé de cobayes, nous avons contrôlé en continu la concentration de Ca2+ intracellulaire [Ca2+]i et la pression ventriculaire gauche, et examiné l’ultrastructure myocardique pour détecter les modifications du couplage cellule-cellule avant la FV induite par K+, durant son épisode soutenue et durant sa conversion en rythme sinusal par la stobadine. Nous avons démontré que la FV a précédé une augmentation de la [Ca2+]i diastolique de 55,9 % ± 6,2 %, qui a été associée à des modifications sous-cellulaires indiquant une surcharge de Ca2+ dans les cardiomyocytes ainsi que des anomalies dans le couplage. De plus, la FV a augmenté la [Ca2+]i à 58,2 % ± 3,4 % et aggravé les anormalités du couplage sous-cellulaire et cellule-cellule qui étaient réparties de manière hétérogène dans le myocarde. À l’opposé, la fin de la FV et sa conversion en rythme sinusal ont été déterminées par le restauration de la [Ca2+]i basale, ce qui a rétabli le couplage intercellulaire lié à la contraction synchrone. Nous avons aussi montré que, comparativement au cœur ayant une forte activité SERCA2a (cobayes jeunes), le cœur ayant une faible activité SERCA2a et un couplage intercellulaire anormal (cobayes âgés) est prédisposé à développer une surcharge de Ca2+ associée à un découplage cellule-cellule. Par conséquent, le cœur ayant une forte activité SERCA2a a pu interrompre la FV de façon spontanée. Les résultats soulignent le rôle crucial de la relation entre le métabolisme du Ca2+ et le couplage cellule-cellule au moment de l’apparition ainsi qu’au moment de la disparition de l’arythmie ventriculaire maligne.

Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2009

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