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Attenuation of ischemia-reperfusion-induced alterations in intracellular Ca2+ in cardiomyocytes from hearts treated with N-acetylcysteine and N-mercaptopropionylglycine

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Abstract:

This study was undertaken to test whether Ca2+-handling abnormalities in cardiomyocytes after ischemia-reperfusion (I/R) are prevented by antioxidants such as N-acetyl l-cysteine (NAC), which is known to reduce oxidative stress by increasing the glutathione redox status, and N-(2-mercaptopropionyl)-glycine (MPG), which scavenges both peroxynitrite and hydroxyl radicals. For this purpose, isolated rat hearts were subjected to 30 min of global ischemia followed by 30 min of reperfusion, and cardiomyocytes were prepared to monitor changes in the intracellular concentration of free Ca2+ ([Ca2+]i). Marked depression in the left ventricular developed pressure and elevation in the left ventricular end-diastolic pressure in I/R hearts were attenuated by treatment with NAC or MPG. Cardiomyocytes obtained from I/R hearts showed an increase in the basal level of [Ca2+]i as well as augmentation of the low Na+-induced increase in [Ca2+]i, with no change in the KCl-induced increase in [Ca2+]i. These I/R-induced alterations in Ca2+ handling by cardiomyocytes were attenuated by treatment of hearts with NAC or MPG. Furthermore, reduction in the isoproterenol-, ATP-, ouabain-, and caffeine-induced increases in [Ca2+]i in cardiomyocytes from I/R hearts were limited by treatment with NAC or MPG. The increases in the basal [Ca2+]i, unlike the KCl-induced increase in [Ca2+]i, were fully or partially prevented by both NAC and MPG upon exposing cardiomyocytes to hypoxia-reoxygenation, H2O2, or a mixture of xanthine and xanthine oxidase. These results suggest that improvement in cardiac function of I/R hearts treated with NAC or MPG was associated with attenuation of changes in Ca2+ handling by cardiomyocytes, and the results support the view that oxidative stress due to oxyradical generation and peroxynitrite formation plays an important role in the development of intracellular Ca2+ overload in cardiomyocytes as a consequence of I/R injury.

La présente étude a eu pour but d’examiner si les antioxydants N-acétyl-l-cystéine (NAC) et N-(2-mercaptopeopionyl)-glycine (MPG), qui sont connus pour diminuer le stress oxydatif en augmentant l’état redox du glutathion et en piégeant les radicaux peroxynitrite et hydroxyl, respectivement, préviennent les anomalies du métabolisme du Ca2+ dans les cardiomyocytes après une lésion d’ischémie-reperfusion (I/R). À cet effet, nous avons soumis des cœurs isolés de rats à une ischémie globale de 30 min suivie d’une reperfusion de 30 min, et préparé les cardiomyocytes de manière à suivre les modifications de la concentration intracellulaire de Ca2+ libre [Ca2+]i. Des traitements par NAC et MPG ont atténué la forte diminution de pression ventriculaire gauche développée et la forte augmentation de pression télédiastolique ventriculaire gauche dans les cœurs I/R. Les cardiomyocytes provenant des cœurs I/R ont montré une augmentation de [Ca2+]i basale et une augmentation de [Ca2+]i induite par un faible taux de Na+, mais n’ont pas montré de modifications en ce qui concerne l’augmentation de [Ca2+]i induite par KCl. Les traitements des cœurs par NAC et MPG ont atténué les modifications du métabolisme du Ca2+ induites par l’I/R dans les cardiomyocytes. De plus, ces traitements ont limité les diminutions des augmentations de [Ca2+]i induites par l’isoprotérénol, l’ATP, l’ouabaïne et la caféine dans les cardiomyocytes des cœurs I/R. Les traitements par NAC et MPG ont aussi prévenu totalement ou partiellement les augmentations de [Ca2+]i basale, contrairement à l’augmentation de [Ca2+]i induite par KCl, après une exposition des cardiomyocytes à une hypoxie-réoxygénation, au H2O2 ou au mélange de xanthine et de xanthine oxydase. Ces résultats laissent croire que l’amélioration induite par NAC et MPG de la fonction cardiaque des cœurs I/R est associée à l’atténuation des modifications du métabolisme du Ca2+ par les cardiomyocytes et appuient l’hypothèse que le stress oxydatif causé par la production d’oxyradicaux et la formation de peroxynitrite joue un rôle important dans le développement de la surcharge de Ca2+ intracellulaire dans les cardiomyocytes après une lésion d’I/R.

Document Type: Research Article

Publication date: 2009-12-01

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