Vascular responses to nitrite are mediated by xanthine oxidoreductase and mitochondrial aldehyde dehydrogenase in the rat

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Abstract:

Sodium nitrite has been shown to have vasodilator activity in experimental animals and in human subjects. However, the mechanism by which nitrite anion is converted to vasoactive nitric oxide (NO) is uncertain. It has been hypothesized that deoxyhemoglobin, xanthine oxidoreductase, mitochondrial aldehyde dehydrogenase, and other heme proteins can reduce nitrite to NO, but studies in the literature have not identified the mechanism in the intact rat, and several studies report no effect of inhibitors of xanthine oxidoreductase. In the present study, the effects of the xanthine oxidoreductase inhibitor allopurinol and the mitochondrial aldehyde dehydrogenase inhibitor cyanamide on decreases in mean systemic arterial pressure in response to i.v. sodium nitrite administration were investigated in the rat. The decreases in mean systemic arterial pressure in response to i.v. administration of sodium nitrite were inhibited in a selective manner after administration of allopurinol in a dose of 25 mg/kg i.v. A second 25 mg/kg i.v. dose had no additional inhibitory effect on the response to sodium nitrite. The decreases in mean systemic arterial pressure in response to sodium nitrite were attenuated by cyanamide and a second 25 mg/kg i.v. dose had no additional inhibitory effect. In l-NAME-treated animals, allopurinol attenuated responses to sodium nitrite and a subsequent administration of cyanamide had no additional effect. When the order of administration of the inhibitors was reversed, responses to sodium nitrite were attenuated by administration of cyanamide and a subsequent administration of allopurinol had no additional inhibitory effect. The results of these studies suggest that nitrite can be reduced to vasoactive NO in the systemic vascular bed of the rat by xanthine oxidoreductase and mitochondrial aldehyde dehydrogenase and that the 2 pathways of nitrite activation act in a parallel manner.

Le nitrite de sodium a une activité vasodilatatrice chez les animaux expérimentaux et chez les humains. Toutefois, le mécanisme par lequel l’anion nitrite est converti en monoxyde d’azote vasoactif demeure incertain. On a émis l’hypothèse que la désoxyhémoglobine, la xanthine oxydoréductase, l’aldéhyde déshydrogénase mitochondriale et d’autres protéines de l’hème peuvent convertir le nitrite en NO. Toutefois, dans la littérature, le mécanisme n’est pas identifié chez le rat intact, et plusieurs études ne signalent aucun effet des inhibiteurs de la xanthine oxydoréductase. Dans la présente étude, nous avons examiné les effets de l’inhibiteur de la xanthine oxydoréductase, allopurinol, et de l’inhibiteur de l’aldéhyde déshydrogénase mitochondriale, cyanamide, sur les diminutions de la tension artérielle systémique moyenne en réponse à l’administration i.v. de nitrite de sodium chez le rat. Les diminutions ont été inhibées de manière sélective après l’administration i.v. de 25 mg/kg d’allopurinol. Une deuxième dose de 25 mg/kg i.v. n’a pas eu d’effet inhibiteur additionnel sur la réponse au nitrite de sodium. Les diminutions ont aussi été atténuées par le cyanamide, et une seconde dose de 25 mg/kg i.v. n’a pas eu effet inhibiteur additionnel. Chez les animaux traités par l-NAME, l’allopurinol a atténué les réponses au nitrite de sodium, et l’administration subséquente de cyanamide n’a pas eu d’effet additionnel. Lorsque l’ordre d’administration des inhibiteurs a été inversée, les réponses au nitrite de sodium ont été atténuées par l’administration de cyanamide, et l’administration subséquente d’allopurinol n’a pas eu d’effet inhibiteur additionnel. Les résultats de ces études donnent à penser que le nitrite pourrait être réduit en NO vasoactif dans le lit vasculaire systémique du rat par la xanthine oxydoréductase et l’aldéhyde déshydrogénase mitochondriale, et que les deux voies d’activation du nitrite agissent en parallèle.

Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2009

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