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Mitochondrial KATP opening confers protection against lethal myocardial injury and ischaemia-induced arrhythmias in the rat heart via PI3K/Akt-dependent and -independent mechanisms

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Opening of mitochondrial KATP channels (mitoKATP) has been reported to underlie protection against ischaemia-reperfusion injury induced by ischaemic preconditioning (I-PC); however, the molecular mechanisms of its antiarrhythmic effect have not been fully elucidated. We explored the involvement of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt in the PC-like effect of mitoKATP opener diazoxide with particular regard to its role in protection against ischaemia-induced arrhythmias. Langendorff-perfused rat hearts were subjected to 30 min LAD occlusion with or without a prior 15 min of perfusion with diazoxide (50 µmol/L) given either alone (D-PC) or in combination with the PI3K/Akt inhibitor wortmannin (100 nmol/L). In an additional protocol, ischaemia was followed by 2 h reperfusion for infarct size (IS) determination (tetrazolium staining). The total number of premature ventricular complexes over the whole period of ischaemia, episodes of ventricular tachycardia and its duration were significantly lower in the D-PC group than in the non-preconditioned controls (158 ± 20, 2 ± 0.6 and 4.6 ± 1.8 s vs. 551 ± 61, 11 ± 2 and 42 ± 8 s, respectively; p < 0.05), concomitant with a 62% reduction in the size of infarction. Wortmannin modified neither arrhythmogenesis nor IS in the non-preconditioned hearts. Bracketing of diazoxide with wortmannin did not reverse the antiarrhythmic protection, whereas the IS-limiting effect was blunted. The results indicate that in contrast with the positive role of PI3K/Akt in protection against lethal myocardial injury, its activity is not involved in suppression of ischaemia-induced arrhythmias conferred by mitoKATP opening in the rat heart.

Des études ont indiqué que l’ouverture des canaux KATP mitochondriaux [KATPmito] est à la base de la protection contre la lésion d’ischémie/reperfusion induite par le préconditionnement ischémique (PC-I); toutefois, les mécanismes moléculaires de cet effet antiarythmique ne sont pas totalement compris. Nous avons examiné l’implication de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K/Akt) dans l’effet de type PC de l’ouvreur de canaux KATPmito, diazoxide, particulièrement en ce qui concerne son rôle dans la protection contre les arythmies induites par l’ischémie. Nous avons perfusé des rats selon la méthode de Langendorff, puis nous les avons soumis à une occlusion de l’AIA de 30 min, précédée ou non d’une perfusion de 15 min de diazoxide (50 µmol/L), seul (D-PC) ou combiné avec l’inhibiteur de PI3K/Akt, wortmannine (100 nmol/L). Dans un autre protocole, l’ischémie a été suivie d’une reperfusion de 2 h pour déterminer (coloration au tétrazolium) la taille de l’infarctus (TI). Le nombre total de complexes ventriculaires prématurés durant l’ischémie, les épisodes de tachycardie ventriculaire et leur durée ont été significativement plus faibles chez le groupe D-PC) que chez les témoins préconditionnés (158 ± 20, 2 ± 0,6 et 4,6 ± 1,8 vs 551 ± 61, 11 ± 2 et 42 ± 8 s, respectivement; p < 0,05), et la taille de l’infarctus a diminué de 62 %. La wortmannine n’a modifié ni l’arythmogenèse ni la TI dans les cœurs non préconditionnés. La combinaison diazoxide-wortmannine n’a pas renversé la protection antiarythmique, alors que l’effet limitant la TI a été atténué. Les résultats indiquent que la PI3K/Akt joue un rôle positif dans la protection contre la lésion myocardique létale, mais que son activité n’est pas impliquée dans la suppression des arythmies induites par l’ischémie, liée à l’ouverture des canaux KATPmito dans le cœur de rat.

Document Type: Research Article

Publication date: 2009-12-01

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