Apparent desensitization of the effects of sigma receptor ligand haloperidol in isolated rat and guinea pig hearts after chronic treatment

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Abstract:

The supposed role of cardiac sigma receptors is fine tuning of contractility. Sigma receptors affect several ionic channels and hence their signaling is reflected by the electrophysiological properties of the heart. Numerous ligands of sigma receptors are known to prolong the QT interval and therefore cause a variety of arrhythmias, including severe ones. The effects of the prototypical sigma ligand haloperidol have been studied extensively in humans as well as in various animal models, primarily after acute administration. We examined the incidence of arrhythmias, changes in heart rate, and prolongation of QT interval in isolated Langendorff-perfused rat and guinea pig hearts after they were exposed to nanomolar concentrations of haloperidol. Hearts from both untreated (acute) and pretreated (chronic) animals were investigated. While QT prolongation and arrhythmias due to haloperidol administration were observed in untreated rat and guinea pig hearts, arrhythmias were completely prevented in both species of chronically treated animals. In treated guinea pigs, the results were generally less convincing. Since the hearts were exposed to nanomolar concentration of haloperidol, we conclude that our data may be explained by desensitization of sigma receptors.

Le rôle présumé des récepteurs sigma cardiaques est de réguler la contractilité. Ils influent sur plusieurs canaux ioniques, de sorte que leur signalisation est le reflet des propriétés électrophysiologiques du cœur. De nombreux ligands des récepteurs sigma sont connus pour prolonger l’intervalle QT et ainsi causer divers types arythmies, y compris des arythmies sévères. Les effets du ligand sigma prototypique, halopéridol, ont été étudiés à maintes reprises chez l’humain ainsi que chez de nombreux modèles animaux, principalement après son administration aiguë. Nous avons examiné l’incidence des arythmies, les modifications de la fréquence cardiaque et de l’intervalle QT dans des cœurs isolés de rats et de cobayes perfusés selon la méthode de Langendorff, après une exposition à une concentration nanomolaire d’halopéridol. Nous avons examiné les cœurs d’animaux non traités et d’animaux exposés chroniquement à l’halopéridol. L’administration d’halopéridol a provoqué l’allongement de l’intervalle QT de même que des arythmies dans les cœurs des rats et des cobayes non traités, mais a prévenu l’installation d’arythmies dans les cœurs des deux espèces traitées de manière chronique. Chez les cobayes traités, les résultats sont généralement moins probants. Comme les cœurs ont été exposés à une concentration nanomolaire d’halopéridol, nous concluons que nos résultats pourraient être liés à la désensibilisation des récepteurs sigma.

Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2009

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