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Role of insulin-like growth factor 1 receptor and c-Src in endothelin-1- and angiotensin II-induced PKB phosphorylation, and hypertrophic and proliferative responses in vascular smooth muscle cells

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Abstract:

Endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (Ang II) are vasoactive peptides believed to contribute to the pathogenesis of vascular abnormalities such as hypertension, atherosclerosis, hypertrophy, and restenosis. The concept of transactivation of growth factor receptors, such as epidermal growth factor receptor (EGFR), in triggering vasoactive peptide-induced signaling events has gained much recognition during the past several years. We have demonstrated that insulin-like growth factor type 1 receptor (IGF-1R) plays a role in transducing the effect of H2O2, leading to protein kinase B (PKB) phosphorylation. Since vasoactive peptides elicit their responses through generation of reactive oxygen species, including H2O2, we investigated whether IGF-1R transactivation plays a similar role in ET-1- and Ang II-induced PKB phosphorylation and hypertrophic responses in vascular smooth muscle cells (VSMC). AG1024, a specific inhibitor of IGF-1R protein tyrosine kinase (PTK), attenuated both ET-1- and Ang II-induced PKB phosphorylation in a dose-dependent manner. ET-1 and Ang II treatment also induced the phosphorylation of tyrosine residues in the autophosphorylation sites of IGF-1R, which were blocked by AG1024. In addition, both ET-1 and Ang II evoked tyrosine phosphorylation of c-Src, a nonreceptor PTK, whereas pharmacological inhibition of c-Src PTK activity by PP2, a specific inhibitor of Src-family tyrosine kinase, significantly reduced PKB phosphorylation as well as tyrosine phosphorylation of IGF-1R induced by the 2 vasoactive peptides. Furthermore, protein and DNA synthesis enhanced by ET-1 and Ang II were attenuated by AG1024 and PP2. In conclusion, these data suggest that IGF-1R PTK and c-Src PTK play a critical role in mediating PKB phosphorylation as well as hypertrophic and proliferative responses induced by ET-1 and Ang II in A10 VSMC.

L’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (Ang II) contribueraient à la pathogenèse d’anomalies vasculaires comme l’hypertension, l’athérosclérose, l’hypertrophie et la resténose. Depuis plusieurs années, la reconnaissance du concept de transactivation des récepteurs des facteurs de croissance, tel le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le déclenchement des événements de signalisation induits par les peptides vasoactifs, a considérablement augmenté. Nous avons démontré que le récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF-1R) joue un rôle dans la transduction de l’effet de H2O2, en induisant la phosphorylation de la protéine kinase B (PKB). Comme les peptides vasoactifs déclenchent leurs réponses en produisant des espèces réactives de l’oxygène, H2O2 inclus, nous avons examiné si la transactivation de l’IGF-1R joue un rôle similaire dans la phosphorylation de la PKB induite par l’ET-1 et l’Ang II, et dans les réponses hypertrophiques, dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). L’AG1024, un inhibiteur spécifique de l’IGF-1R à activité tyrosine kinase, a atténué, en fonction de la dose, la phosphorylation induite par l’ET-1 et l’Ang II. Le traitement par ET-1 et Ang II a aussi induit la phosphorylation des résidus tyrosines dans les sites d’autophosphorylation de l’IGF-1R, laquelle a été bloquée par l’AG1024. De plus, la phosphorylation induite par l’ET-1 et l’Ang II de la tyrosine de c-Src, une PKT non récepteur, et l’inhibition pharmacologique de l’activité PKT c-Src par le PP2, un inhibiteur spécifique des tyrosines kinases de la famille Src, ont significativement réduit la phosphorylation de la PKB et la phosphorylation de la tyrosine de l’IGF-1R, induites par les deux peptides vasoactifs. L’AG1024 et le PP2 ont aussi atténué la synthèse de l’ADN et des protéines stimulée par l’ET-1 et l’Ang II. En conclusion, ces données donnent à penser que l’IGF-1R et la PTK c-Src jouent un rôle crucial en médiant la phosphorylation de la PKB et les réponses hypertrophiques et prolifératives induites par l’ET-1 et l’Ang II dans les CMLV A10.

Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2009

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  • Published since 1929, this monthly journal reports current research in all aspects of physiology, nutrition, pharmacology, and toxicology, contributed by recognized experts and scientists. It publishes symposium reviews and award lectures and occasionally dedicates entire issues or portions of issues to subjects of special interest to its international readership.
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