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Circulating free fatty acids are increased independently of PPAR activity after administration of poloxamer 407 to mice

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Abstract:

Poloxamer 407 (P-407) is a copolymer surfactant that induces a dose-controlled dyslipidemia in both mice and rats. Human macrophages cultured with P-407 exhibit a concentration-dependent reduction in cholesterol efflux to apolipoprotein A1 (apoA1) linked to downregulation of the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1). Activators of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR), as well as PPARα, increase expression of liver X receptor alpha (LXRα) in macrophages and promote the expression of ABCA1, which, in turn, mediates cholesterol efflux to apoA1. The present study investigated whether P-407 interferes with this signaling pathway. A transactivation assay was used to evaluate whether P-407 can either activate or inhibit the transcriptional activity of PPAR. Because thiazolidinedione drugs (PPAR agonists) improve glycemic control in type 2 diabetes by reducing blood glucose concentrations, P-407 was also evaluated for its potential to alter plasma insulin and blood glucose concentrations in wild-type (C57BL/6) and PPAR-deficient mice. Additionally, because thiazolidinediones attenuate release of free fatty acids (FFAs) from adipocytes and, consequently, decrease circulating plasma levels of FFAs, plasma concentrations of circulating FFAs were also determined in P-407-treated mice. P-407 was unable to modulate PPAR activity in cell-based transactivation assays. Furthermore, P-407 did not perturb plasma insulin and blood glucose concentrations after administration to mice. However, by an as yet unidentified mechanism, P-407 caused a significant increase in the serum concentration of FFAs in mice beginning 3 h after administration and lasting more than 24 h postdosing. It is concluded that P-407 does not interfere with the functional activity of PPAR after administration to mice.

Le poloxamère 407 (P-407) est un surfactant copolymère qui induit une dyslipidémie fonction de la dose chez les souris et les rats. Des macrophages humains cultivés en présence de P-407 présentent une réduction concentration-dépendante de l’efflux de cholestérol vers l’apolipoprotéine A1 (apoA1) associée à une diminution du transporteur ABC transporteur ABC (ATP binding cassette) A1. Les activateurs du récepteur gamma activé de la prolifération des peroxysomes (PPAR), ainsi que du PPARα, augmentent l’expression du récepteur alpha X (LRXα) dans les macrophages et favorisent l’expression du transporteur ABCA1, qui, lui, véhicule l’efflux de cholestérol vers l’apoA1. La présente étude examine si P-407 interfère avec cette voie de signalisation. Un test de transactivation a été utilisé pour évaluer si P-407 peut activer ou inhiber l’activité transcriptionnelle de PPAR. Comme les thiazolidinediones (agonistes de PPAR) améliorent la régulation glycémique du diabète de type 2 en diminuant les concentrations de glucose sanguin, la capacité de P-407 de modifier les concentrations d’insuline plasmatique et de glucose sanguin après son administration à des souris de type sauvage et à des souris déficientes en PPAR a aussi été évaluée. De plus, les triazolinediones atténuent la libération des acides gras libres (AGL) des adipocytes et, par conséquent, les taux d’AGL plasmatiques circulants. Les concentrations d’AGL plasmatiques circulants ont donc aussi été déterminées chez des souris traitées au P-407. Le P-407 n’a pu moduler l’activité de PPAR dans les tests de transactivation cellulaire. Il n’a pas non plus perturbé les concentrations d’insuline plasmatique et de glucose sanguin après son administration aux souris. Toutefois, il a provoqué une augmentation significative de la concentration d’AGL sérique chez les souris, qui a débuté 3 h après l’administration et a duré >24 h, et ce, par un mécanisme encore inconnu. On conclut que P-407 n’interfère pas avec l’activité fonctionnelle de PPAR après son administration aux souris.

Document Type: Research Article

Publication date: 2008-09-01

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