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Simvastatin reverses cardiac hypertrophy caused by disruption of the bradykinin 2 receptor

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Abstract:

Bradykinin 2 receptor (B2R) deficiency predisposes to cardiac hypertrophy and hypertension. The pathways mediating these effects are not known. Two-month-old B2R knockout (KO) and wild-type (WT) mice were assigned to 4 treatment groups (n = 12-14/group): control (vehicle); nitro-l-arginine methyl ester (l-NAME) an NO synthase inhibitor; simvastatin (SIM), an NO synthase activator; and SIM+l-NAME. Serial echocardiography was performed and blood pressure (BP) at 6 weeks was recorded using a micromanometer. Myocardial eNOS and mitogen-activated protein kinase (MAPK, including ERK, p38, and JNK) protein expression were measured. Results showed that (i) B2RKO mice had significantly lower ejection fraction than did WT mice (61% ± 1% vs. 73% ± 1%), lower myocardial eNOS and phospho-eNOS, normal systolic BP, and higher LV mass, phospho-p38, and JNK; (iil-NAME increased systolic BP in KO mice (117 ± 19 mm Hg) but not in WT mice and exacerbated LV hypertrophy and dysfunction; and (iii) in KO mice, SIM decreased hypertrophy, p38, and JNK, improved function, increased capillary eNOS and phospho-eNOS, and prevented l-NAME-induced LV hypertrophy without lowering BP. We conclude that disruption of the B2R causes maladaptive cardiac hypertrophy with myocardial eNOS downregulation and MAPK upregulation. SIM reverses these abnormalities and prevents the development of primary cardiac hypertrophy as well as hypertrophy secondary to l-NAME-induced hypertension.

Une carence du récepteur de type 2 de la bradykinine 2 (B2R) prédispose à l’hypertrophie et à l’hypertension. Les voies empruntées entraînant ces effets ne sont pas connues. Nous avons réparti des souris âgées de 2 mois de type knockout (KO), privées de B2R et des souris de type sauvage (WT) en 4 groupes expérimentaux de 12 à 14 sujets par groupe : contrôle (véhicule), ester méthylique de la nitro-l-arginine (l-NAME, inhibiteur de la NO synthase), simvastatine (SIM) et SIM+l-NAME. Nous avons enregistré une série d’images échocardiographiques et nous avons mesuré la pression sanguine (BP) au moyen d’un micromanomètre à la sixième semaine. Nous avons aussi évalué l’expression des protéines suivantes : l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et la protéine kinase activée par un agent mitogène (MAPK, y compris d’ERK, p38, et JNK). Les résultats sont les suivants : (i) comparativement aux souris WT, la fraction du volume d’éjection systolique des souris B2RKO est significativement plus faible (61 % ± 1 % comparativement à 73 % ± 1 %), la BP systolique est normale, l’activité des enzymes eNOS et phospho-eNOS dans le myocarde est plus faible, celle de la phospho-p38 et de la JNK est plus forte et la masse du ventricule gauche (LV) est plus grande; (iil-NAME augmente la BP systolique chez les souris KO (117 ± 19 mm Hg), mais pas chez les souris WT et aggrave l’hypertrophie du LV et sa dysfonction; et (iii) SIM diminue l’hypertrophie, améliore la fonction, augmente l’activité de eNOS et de phospho-eNOS dans les capillaires et diminue l’activité de p38 et de JNK chez les souris KO. SIM contre l’hypertrophie du ventricule gauche causée par l-NAME sans diminuer la BP. Nous concluons que le démantèlement de B2R entraîne une hypertrophie cardiaque non désirée et suscite une régulation à la baisse de eNOS et à la hausse de MAPK dans le myocarde. La SIM renverse ces anomalies et empêche le développement d’une hypertrophie cardiaque primaire et d’une hypertrophie secondaire à l’hypertension causée par l-NAME.

Document Type: Research Article

Publication date: September 1, 2008

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  • Published since 1929, this monthly journal reports current research in all aspects of physiology, nutrition, pharmacology, and toxicology, contributed by recognized experts and scientists. It publishes symposium reviews and award lectures and occasionally dedicates entire issues or portions of issues to subjects of special interest to its international readership.
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