Effect of the putative novel selective ET_A-receptor antagonist HJP272, a 1,3,6-trisubstituted-2-carboxy-quinol-4-one, on infection-mediated premature delivery

Authors: Olgun, Nicole; Patel, Hardik J.; Stephani, Ralph; Wang, Wei; Yen, Haoting; Reznik, Sandra E.

Source: Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Volume 86, Number 8, August 2008 , pp. 571-575(5)

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Abstract:

Preterm birth (PTB), defined as any birth occurring before 37 weeks of gestation, occurs in only 12% of all births, yet accounts for nearly half of long-term neurological morbidity, and 60%-80% of perinatal mortality. The single most common cause of PTB is intrauterine infection. Endothelin-1 (ET-1) is a potent vasoconstrictor peptide that is both upregulated by inflammatory cytokines and capable of increasing myometrial smooth muscle tone. We hypothesized, therefore, that ET-1 is a critical component of the parturition cascade in the setting of infection-associated PTB. In our previous work, we have shown that blockade of ET-1 synthesis through the use of the metalloproteinase inhibitor phosphoramidon results in control of preterm labor. In the current work, we showed that blockade of ET-1 action with 5-50 mg/kg i.p. 3-(3-carboxybenzyl)-1-((6-ethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyl)-6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid (HJP272), a putative novel selective ET_A-receptor antagonist (IC₅₀, 70 nmol/L), prevents PTB induced with up to 50 mg/kg of i.p. lipopolysaccharide in a mouse model. This is the first report, to our knowledge, of control of infection-associated PTB with a specific ET_A-receptor antagonist. The identification of a novel effective therapy for PTB could have important clinical implications.

La naissance prématurée (NP), définie comme toute naissance survenant avant la 37^e semaine de grossesse, ne représente que 12 % de toutes les naissances, mais compte pour la moitié environ de la morbidité neurologique à long terme, et 60-80 % de la mortalité périnatale. L'infection intra-utérine est la principale cause des NP. L'endothéline-1 (ET-1) est un vasoconstricteur extrêmement puissant qui est à la fois augmenté par les cytokines inflammatoires et capable d'accroître le tonus musculaire lisse du myomètre. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'ET-1 est une composante importante de la cascade d'événements menant à la parturition dans le contexte d'une NP associée à l'infection. Dans notre précédent travail, nous avons montré que le blocage de la synthèse de l'ET-1 par l'inhibiteur des métalloprotéases phosphoramidon permet de réguler l'accouchement prématuré. Dans le présent travail, nous montrons que le blocage de l'action de l'ET-1 par 5-50 mg/kg d'acide 3-(3-carboxybenzyl)-1-((6-éthylbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)méthyl)-6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylique (HJP272) intrapéritonéal (i.p.), un nouvel AR-ET_A sélectif présumé (IC₅₀, 70 nmol/L), prévient la NP induite par une dose pouvant atteindre 50 mg/kg de lipopolysaccharide i.p. dans un modèle de souris. Ce travail constitue le premier compte rendu, à notre connaissance, de la régulation par un AR-ET_A de la NP associée à une infection. L'identification d'un nouveau traitement efficace pour prévenir la NP pourrait avoir d'importantes implications cliniques.

Document Type: Research article

Publication date: 2008-08-01

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