Authors: Pons, Jennifer; Kitlinska, Joanna; Jacques, Danielle; Perreault, Claudine; Nader, Moni; Everhart, Lindsay; Zhang, Ying; Zukowska, Zofia

Source: Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Volume 86, Number 7, July 2008 , pp. 438-448(11)

Publisher: NRC Research Press

Abstract:

Neuropeptide Y (NPY), a sympathetic cotransmitter, acts via G protein-coupled receptors to stimulate constriction and vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation through interactions with its Y1 receptors. However, VSMC proliferation appears bimodal, with high- and low-affinity peaks differentially blocked by antagonists of both Y1 and Y5 receptors. Here, we sought to determine the signaling mechanisms of NPY-mediated bimodal mitogenesis. In rat aortic VSMCs, NPY's mitogenic effect at all concentrations was blocked by pertussis toxin and was associated with decreased forskolin-stimulated cAMP levels. NPY also increased intracellular calcium levels; in contrast to mitogenesis, this effect was dose dependent. The rise in intracellular Ca²⁺ depended on extracellular Ca²⁺ and was mediated via activation of Y1 receptors, but not Y5 receptors. Despite differences in calcium, the signaling pathways activated at low and high NPY concentrations were similar. The mitogenic effect of the peptide at all doses was completely blocked by inhibitors of calcium/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII), protein kinase C (PKC), and mitogen-activated protein kinase kinase, MEK1/2. Thus, in VSMCs, NPY-mediated mitogenesis signals primarily via Y1 receptors activating 2 Ca²⁺-dependent, growth-promoting pathways - PKC and CaMKII. At the high-affinity peak, these 2 pathways are amplified by Y5 receptor-mediated, calcium-independent inhibition of the adenylyl cyclase - protein kinase A (PKA) pathway. All 3 mechanisms converge to the extracellular signal-regulated kinases (ERK1/2) signaling cascade and lead to VSMC proliferation.

Le neuropeptide Y (NPY), un co-transmetteur sympathique, agit par ses récepteurs Y1 associés aux récepteurs couplés aux protéines G pour stimuler la constriction et la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). Toutefois, la prolifération des CMLV semble être bimodale, présentant de pics de haute et de faible affinité bloqués différemment par les antagonistes des récepteurs Y1 et des récepteurs Y5. Ici, nous avons eu pour but déterminer les mécanismes de signalisation de la mitogenèse bimodale véhiculée par le NPY. Dans les CMLV aortiques de rats, l'effet mitogénique du NPY, à toutes les concentrations, a été bloqué par la toxine pertussique et associé à une diminution des taux d'AMPc stimulés par la forskoline. Le NPY a aussi augmenté les taux de calcium intracellulaire, augmentation qui, contrairement à la mitogenèse, a été dépendante de la dose. L'augmentation du Ca²⁺ intracellulaire a été dépendante du Ca²⁺ extracellulaire et induite par l'activation des récepteurs Y1, mais pas des récepteurs Y5. Malgré des différences sur le plan calcique, les voies de signalisation activées aux concentrations faibles et élevées de NPY ont été similaires. L'effet mitogénique du peptide à toutes les doses a été totalement bloqué par les inhibiteurs de la kinase II dépendante du calcium et de la calmoduline (CaMKII), de la protéine kinase C (PKC) et de la protéine kinase activée par un mitogène, MEK1/2. Ainsi, dans les CMLV, la mitogenèse induite par le NPY est véhiculée par les récepteurs Y1 activant deux voies de signalisation dépendantes du Ca²⁺, stimulant la croissance, soit PKC et CaMKII, qui, au pic de haute affinité, sont amplifiées par l'inhibition de la voie de l'adénylcyclase/protéine kinase A (PKA) indépendante du calcium, véhiculée par les récepteurs Y5 Les trois mécanismes convergent vers la cascade de signalisation des kinases régulées par des signaux intracellulaires (ERK1/2) et entraînent la prolifération des CMLV.

Document Type: Research article

Publication date: 2008-07-01

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