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Pulmonary gemcitabine delivery for treating lung cancer: pharmacokinetics and acute lung injury aspects in animals

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Abstract:

Gemcitabine, a nucleoside analogue for treating lung cancer, is clinically administered as an intravenous infusion. To achieve better patient compliance and more direct effect on the lung, we explored a new gemcitabine pulmonary delivery route and evaluated the pharmacokinetics and acute lung injury aspects in animals. Pharmacokinetics of gemcitabine were measured in Sprague-Dawley rats after intravenous (i.v.), intratracheal instillation by tracheotomy (i.t.t.), intratracheal instillation via orotrachea (i.t.o.), and intragastric (i.g.) administration of gemcitabine. Acute lung injury effects of the pulmonary delivery of gemcitabine were performed in Sprague-Dawley rats after i.t.o. and i.v. administration of gemcitabine and i.t.o. administration of lipopolysaccharide (LPS) as a positive control and physiological saline as a blank control. Indicators for acute lung injury that were evaluated included lung morphology, lung histopathology, lung coefficient, lung wet/dry weight ratio, total cell and classification counts in bronchoalveolar lavage cells (BALC), and total protein and TNF-α levels in bronchoalveolar lavage fluids (BALF). After i.t.t. or i.t.o. administration, gemcitabine was quickly absorbed, but i.g. administration led to an undetectable plasma gemcitabine concentration. Absolute bioavailability of gemcitabine after i.t.t. and i.t.o. administration was 91% and 65%, respectively. Gemcitabine given as i.t.o. administration did not cause any overt acute lung injury. All indicators for acute lung injury in the i.t.o. group were similar to those in the i.v. group or in the blank control, but significantly different from those in the positive control. In conclusion, the pharmacokinetics and acute lung injury studies suggest that pulmonary gemcitabine delivery would be a new and promising administration route.

La gemcitabine, un analogue nucléosidique utilisé pour traiter le cancer du poumon, est maintenant administrée sous forme de perfusion intraveineuse en clinique. Pour obtenir une meilleure observance thérapeutique des patients et des effets directs sur le poumon, nous avons examiné une nouvelle voie d’administration pulmonaire de la gemcitabine, et évalué les pharmacocinétiques et la lésion pulmonaire aiguë chez des animaux. Les pharmacocinétiques de la gemcitabine ont été évaluées chez des rats Sprague-Dawley après une instillation intraveineuse (i.v.), une instillation intratrachéale par trachéotomie (i.t.t.), une instillation intratrachéale par intubation orotrachéale (i.t.o.) et l’administration intragastrique (i.g.) de gemcitabine, respectivement. Les effets de l’administration pulmonaire de gemcitabine sur la lésion pulmonaire aiguë ont été évalués chez les rats Sprague-Dawley après l’administration i.t.o. de gemcitabine, l’administration i.v. de gemcitabine, l’administration i.t.o. de lipopolysaccharide (LPS) comme témoin positif et l’administration i.t.o. d’une solution saline comme témoin blanc, respectivement. Les indicateurs de lésion pulmonaire aiguë suivants ont été examinés : morphologie pulmonaire, histopathologie pulmonaire, coefficient pulmonaire, rapport poids humide/sec pulmonaire, numération et répartition des cellules du lavage bronchoalvéolaire (CLBA), taux de TNF-α et de protéines totales dans les liquides de lavage bronchoalvéolaire (LLBA). Après l’administration i.t.t. ou i.t.o., la gemcitabine a été rapidement absorbée, mais l’administration i.g. a mené à une concentration de gemcitabine plasmique indécelable. Les biodisponibilités absolues de la gemcitabine après les administrations i.t.t. et i.t.o. ont été de 91 % et 65 % respectivement. La gemcitabine administrée par voie i.t.o. n’a pas causé de lésion pulmonaire aiguë patente. Tous les indicateurs de lésion pulmonaire aiguë chez le groupe i.t.o. ont été similaires à ceux du groupe i.v. ou du groupe témoin blanc, mais ont différé significativement de ceux du groupe témoin positif. Ainsi, les études pharmacocinétiques et de lésion pulmonaire aiguë donnent à penser que l’administration pulmonaire de gemcitabine serait une voie d’administration nouvelle et prometteuse.

Document Type: Research Article

Publication date: May 1, 2008

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