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Role of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid in phosphorylation of ERK1/2 and caldesmon in pulmonary arterial smooth muscle cells

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Abstract:

We have reported that 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE) induces pulmonary artery (PA) contraction in rats exposed to hypoxia by activating extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2). In this study, we investigated the characteristics of 15-HETE mediating phosphorylation of ERK1/2 and caldesmon in rat pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs). Our data showed that 15-HETE upregulated ERK1/2 phosphorylation in a dose-dependent manner, which could be blocked by ERK pathway inhibitors U0126 and PD98059. ERK1/2 phosphorylation was attenuated by inhibiting endogenous 15-HETE formation with lipoxygenase inhibitor, cinnamyl 3,4-dihydroxy-[alpha]-cyanocinnamate (CDC), in both normoxic and hypoxic PASMCs. ERK1/2 phosphorylation in response to 15-HETE was detected in cytosol as well as in nucleus and phosphorylatd ERK1/2 partly translocated into nucleus, which could be blocked by PD98059. In addition, caldesmon was phosphorylated in 15-HETE-stimulated cells; this could be inhibited by PD98059. These data demonstrated that 15-HETE is associated with ERK1/2 activation and caldesmon phosphorylation in PASMCs and that 15-HETE is at least partly involved in mediating activation of hypoxia-initiated ERK pathway, possibly leading to hypoxic pulmonary vasoconstriction.

Nous avons indiqué que l’acide 15-hydroxyeicosatétranoïque (15-HETE) provoque une contraction de l’artère pulmonaire (AP) des rats exposés à une hypoxie, en activant la kinase 1/2 régulée par les signaux extracellulaires (ERK1/2). Dans la présente étude, nous avons examiné les caractéristiques de l’induction de la phosphorylation de ERK1/2 et de la caldesmone par 15-HETE dans les cellules musculaires lisses de l’AP (CMLAP) des rats. Nos résultats ont montré que 15-HETE a régulé positivement la phosphorylation de ERK1/2 en fonction de la dose utilisée; ce processus a pu être bloqué par les inhibiteurs de la voie ERK1/2, U0126 et PD98059. La phosphorylation de ERK1/2 a été atténuée en inhibant la formation endogène de 15-HETE avec l’inhibiteur de lipoxygénase, cynnamyl 3,4-dihydroxy-[alpha]-cyanocinnamate (CDC), tant dans les CMLAP hypoxiques que normoxiques. La phosphorylation de ERK1/2 induite par 15-HETE a été détectée dans le cytosol et dans le noyau, et l’ERK1/2 phosphorylée a été partiellement transloquée dans le noyau; ce processus a pu être bloqué par PD98059. La caldesmone a aussi été phosphorylée dans les cellules stimulées par 15-HETE, et ce processus a pu être inhibé par PD98059. Ces résultats ont démontré que 15-HETE est associé à l’activation de ERK1/2 et à la phosphorylation de la caldesmone dans les CMLAP; 15-HETE est au moins partiellement impliquée dans l’activation de la voie ERK amorcée par l’hypoxie, ce qui pourrait entraîner une vasoconstriction pulmonaire hypoxique.

Document Type: Research Article

Publication date: 2006-10-01

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  • Published since 1929, this monthly journal reports current research in all aspects of physiology, nutrition, pharmacology, and toxicology, contributed by recognized experts and scientists. It publishes symposium reviews and award lectures and occasionally dedicates entire issues or portions of issues to subjects of special interest to its international readership.
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