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Assessment of supra-additive effects of cytotoxic drugs and low dose rate irradiation in an in vitro model for hepatocellular carcinoma

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The use of 5-fluorouracil, topotecan, or gemcitabine was tested for enhancement of the effects of low dose rate (LDR) irradiation in an in vitro model for hepatocellular carcinoma. For comparison, all drugs were tested in combination with high dose rate (HDR) -irradiation as well. Multicellular spheroids of HepG2 cells were exposed to HDR or LDR irradiation by means of external beam cobalt-60 or rhenium-188 (188Re), respectively, dissolved in the culture medium. Secondly, exposure to irradiation was combined with the cytotoxic drug. Toxicity was evaluated by means of a quantitative spheroid outgrowth assay and histology. For 5-fluorouracil, supra-additive effects were observed in combination with HDR irradiation. With 188Re, the supra-additive toxicity was only transient. For topotecan and 188Re, no supra-additive effects were seen, whereas the addition of HDR irradiation at the end of the topotecan exposure yielded lasting supra-additive effects. Incubation with gemcitabine followed by exposure to HDR irradiation, induced a synergistic toxicity on the outgrowth. No supra-additive effects were observed when HDR irradiation was added at the start of the incubation with gemcitabine or combined with LDR irradiation. For all drugs tested, supra-additive effects were observed with HDR irradiation if the timing of the irradiation was appropriate. For 188Re, no lasting supra-additive effects were observed.

On a examiné l’utilisation du 5-fluorouracil, du topotécan ou de la gemcitabine pour augmenter les effets d’une irradiation à faible débit de dose (LDR) dans un modèle in vitro de carcinome hépatocellulaire. Aux fins de comparaison, on a testé tous les médicaments en combinaison avec une irradiation- à haut débit de dose (HDR). On a exposé des sphéroïdes multicellulaires de cellules HepG2 à une irradiation HDR ou HDR en utilisant respectivement une source externe de cobalt-60 ou de rhénium-188 (188Re) dissous dans le milieu de culture. On a ensuite combiné l’exposition à l’irradiation avec le médicament cytotoxique. On a évalué la toxicité par une analyse quantitative de la croissance des sphéroïdes et par histologie. On a obtenu les résultats suivants. Pour le 5-fluorouracil, des effets additifs ont été observés lors de l’emploi combiné avec l’irradiation HDR. Pour le 188Re, la toxicité supra-additive a été transitoire. Pour le topotécan et le 188Re, aucun effet additif n’a été observé, alors que le recours à l’irradiation HDR à la fin de l’exposition au topotécan a induit des effets supra-additifs de longue durée. L’incubation avec la gemcitabine, suivie d’une exposition à l’irradiation HDR, a induit une toxicité synergique sur la croissance. Aucun effet supra-additif n’a été observé lorsque l’irradiation HDR a été utilisée au début de l’incubation avec la gemcitabine ou lorsqu’elle a été combinée avec l’irradiation LDR. Ainsi, pour tous les médicaments examinés, des effets supra-additifs ont été observés avec l’irradiation HDR en fonction du moment de l’irradiation. Pour le 188Re, aucun effet supra-additif de longue durée n’a été observé.

Document Type: Research Article

Publication date: October 1, 2006

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