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Primary infection of mice with high titer inoculum respiratory syncytial virus: characterization and response to antiviral therapy

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Abstract:

Intranasal infection of BALB/c mice with respiratory syncytial virus (RSV)-A2 (0.5 × 108 – 2.0 × 108 plaque-forming units, PFU) produced disease characterized by weight loss (2–3 g) and mortality (60%–100%) with the mean day of death ranging from 6–7 d after infection. The extent of RSV disease was inoculum titer-dependent and required a replication competent virus. Lung titers of virus peaked at 0.5-1 × 106 PFU/g wet weight. Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) levels of IL-1, TNF-α, INF- IL-12, IL-6, MIP-1α, RANTES, and protein were elevated, whereas IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, and IL-10 were unchanged. Histological assessment of lungs revealed marked inflammatory pathology characterized by bronchiolitis, vasculitis, and interstitial pneumonia. Whole-body plethysmography revealed significant disease-associated deficits of respiratory function. Therapy with ribavirin administered either by the intranasal, subcutaneous, or oral route significantly reduced disease in a dose-dependent manner. Delaying the initiation of therapy resulted in a loss of activity for ribavirin. Synagis® administered either intramuscularly as a single dose in prophylaxis or intranasally in prophylaxis, followed by therapy, also significantly reduced disease in a dose-dependent manner. Infection of mice with a high titer inoculum of RSV-A2 resulted in severe and fatal pulmonary disease that was responsive to treatment. This model may be useful to characterize the in vivo activity of experimental therapies for RSV infection.Key words: respiratory syncytial virus, disease, mortality, antiviral therapy.

L'infection intranasale des souris BALB/c porteuses du virus respiratoire syncytial (RSV)-A2 (0,5 × 108 – 2,0 × 108 unités formant plages, UFP) a induit une maladie caractérisée par une perte de poids (2–3 g) et la mort (60–100 %), le décès survenant en moyenne 6–7 j après l'infection. La gravité de la maladie induite par le RSV a été fonction du titre de l'inoculum et a nécessité un virus réplicatif. Les titres viraux dans les poumons ont atteint un pic à 0,5–1 × 106 PFU/g poids humide. Les taux de IL-1, TNF-α, INF- IL12, IL-6, MIP-1á, RANTES et protéine dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LLBA) ont augmenté, alors que ceux de IL-2, IL-4, IL-5, IL-13 et IL-10 n'ont pas été modifiés. L'examen histologique des poumons a révélé une pathologie inflammatoire marquée, caractérisée par une bronchiolite, une vascularite et une pneumonie interstitielle. La pléthysmographie corporelle totale a révélé des déficits importants de la fonction respiratoire associés à la maladie. Un traitement à base de ribavirine administrée par voie intranasale, sous-cutanée ou orale a réduit significativement et de manière dose-dépendante l'évolution de la maladie. Un retard dans le début du traitement a ralenti l'activité de la ribavirine. L'administration de Synagis® sous forme de dose unique intramusculaire ou par voie intranasale en prophylaxie, suivie du traitement, a aussi réduit significativement et de manière dose-dépendante l'évolution de la maladie. L'infection des souris avec un titre élevé d'inoculum de RSV-A2 a provoqué une maladie pulmonaire grave et fatale qui a répondu au traitement. Ce modèle pourrait être utile pour caractériser l'activité in vivo des traitement expérimentaux de l'infection au RSVMots clés : virus pulmonaire syncytial, maladie, mortalité, traitement antiviral.[Traduit par la Rédaction]

Document Type: Research Article

Publication date: 2005-02-01

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