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Effect of BM 17.0744, a PPARα ligand, on the metabolism of perfused hearts from control and diabetic mice

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Abstract:

Peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) regulates the expression of fatty acid (FA) oxidation genes in liver and heart. Although PPARα ligands increased FA oxidation in cultured cardiomyocytes, the cardiac effects of chronic PPARα ligand administration in vivo have not been studied. Diabetic db/db mouse hearts exhibit characteristics of a diabetic cardiomyopathy, with altered metabolism and reduced contractile function. A testable hypothesis is that chronic administration of a PPARα agonist to db/db mice will normalize cardiac metabolism and improve contractile function. Therefore, a PPARα ligand (BM 17.0744) was administered orally to control and type 2 diabetic (db/db) mice (37.9 ± 2.5 mg/(kg·d) for 8 weeks), and effects on cardiac metabolism and contractile function were assessed. BM 17.0744 reduced plasma glucose in db/db mice, but no change was observed in control mice. FA oxidation was significantly reduced in BM 17.0744 treated db/db hearts with a corresponding increase in glycolysis and glucose oxidation; glucose and FA oxidation in control hearts was unchanged by BM 17.0744. PPARα treatment did not alter expression of PPARα target genes in either control or diabetic hearts. Therefore, metabolic alterations in hearts from PPARα-treated diabetic mice most likely reflect indirect mechanisms related to improvement in diabetic status in vivo. Despite normalization of cardiac metabolism, PPARα treatment did not improve cardiac function in diabetic hearts.Key words: PPAR, cardiac metabolism and function, diabetes.

Le récepteur α activé par la production des peroxysomes (PPARα) régule l'expression des gènes menant à l'oxydation des acides gras (AG) dans le foie et le cœur. Des ligands du PPARα ont augmenté l'oxydation des AG dans des cardiomyocytes cultivés, mais les effets cardiaques de l'administration chronique de ces ligands in vivo n'ont pas été examinés. Les cœurs des souris db/db diabétiques présentent les caractéristiques d'une cardiomyopathie diabétique avec une modification du métabolisme et une diminution de la fonction contractile. On a donc administré un ligand du PPARα (BM 17.0744) par voie orale à des souris (db/db) diabétiques de type 2 et témoins (37,9 ± 2,5 mg/ (kg·jour) pendant 8 semaines), et évalué les effets sur le métabolisme cardiaque et la fonction contractile. BM 17.0744 a réduit le glucose plasmatique chez les souris db/db mais n'a eu aucun effet chez les souris témoins. Il a réduit l'oxy dation des AG et augmenté la glycolyse et l'oxydation du glucose dans les cœurs db/db, toutefois, il n'a pas eu d'effet sur le glucose et l'oxydation des AG dans les cœurs témoins. Le traitement avec le PPARα n'a pas modifié l'expres sion des gènes cibles du PPARα dans les cœurs témoins ni dans les cœurs diabétiques. Ainsi, les modifications métaboliques dans les cœurs des souris diabétiques traitées avec le PPARα reflètent probablement des mécanismes indirects reliés à l'amélioration de l'état diabétique in vivo. Malgré une normalisation du métabolisme cardiaque, le traitement avec le PPARα n'a pas amélioré la fonction cardiaque dans les cœurs diabétiques.Mots clés : PPAR, fonction et métabolisme cardiaques, diabète.[Traduit par la Rédaction]

Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2005

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