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The cardioprotective effect of dual metallopeptidase inhibition: respective roles of endogenous kinins and natriuretic peptides

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The objective of the present study was to assess the cardioprotective effect of dual NEP–ACE inhibition in relation to endogenous cardiac bradykinin (BK), its active metabolite des-Arg9-BK, endogenous brain natriuretic peptides (BNP), and cGMP. Rats were treated with the dual metallopeptidase inhibitor, omapatrilat, or the ACE inhibitor, ramipril, for 7 d (1 mg·kg–1·d–1). Hearts were then isolated and subjected to a zero-flow ischemia and reperfusion (except controls), in the absence or presence of either a B2-receptor antagonist (Hoe-140), a B1-receptor antagonist (Lys-Leu8-des-Arg9-BK), or the GC-A/GC-B-receptor antagonist (HS-142-1). Chronic omapatrilat and ramipril increased the amount of endogenous BK collected upon reperfusion, but only ramipril increased that of des-Arg9-BK. Only omapatrilat increased both peak BNP and peak cGMP upon reperfusion, those increases being blocked by Hoe-140. Chronic omapatrilat (but not ramipril) decreased the total noradrenaline and lactate dehydrogenase release during the reperfusion period. Importantly, only omapatrilat improved the functional recovery of the ischemic reperfused heart, with a reduced left ventricular end-diastolic pressure, and improved developed left ventricular pressure. All cardio protective effects of omapatrilat were blocked by Hoe-140 and by HS-142-1, but not by the B1-receptor antagonist. In conclusion, a chronic treatment with a dual metallopeptidase inhibitor demonstrated a cardioprotective action not observed with an ACE inhibitor in a context of severe ischemia in rat isolated hearts, which was mediated by both endogenous BK and BNP.Key words: ACE inhibitors, omapatrilat, bradykinin, natriuretic peptide, ischemia, reperfusion.

La présente étude a eu pour objectif d'évaluer l'effet cardioprotecteur de l'inhibition mixte EPN/ECA, par rapport à la bradykinine (BK) cardiaque endogène, son métabolite actif des-ARG9-BK, aux peptides natriurétiques de type B (PNB) endogènes et au GMPc. On a traité des rats avec l'inhibiteur mixte des métallopeptidases, omapatrilat, ou l'inhibiteur de l'ECA, ramipril, pendant 7 jours (1 mg·kg–1 par jour). On a ensuite isolé et soumis les cœurs des rats à une ischémie à débit nul suivie d'une reperfusion (sauf les témoins), en l'absence et en présence de l'antagoniste des récepteurs B2 (Hoe-140), de l'antagoniste des récepteurs B1 (Lys-Leu8-des-Arg9-BK) ou de l'antagoniste des récepteurs GC-A/GC-B (HS-142-1). L'administration chronique d'omapatrilat et de ramipril a augmenté le taux de BK endogène lors de la reperfusion, mais seul le ramipril a augmenté le taux de des-Arg9-BK. Seul l'omapatrilat a augmenté les pics de PNB et de GMPc, et ces augmentations ont été bloquées par Hoe-140. Seul l'omapatrilat chronique a diminué la libération totale de noradrénaline et de lactate déshydrogénase. Un point important à souligner, seul l'omapatri lat a amélioré la récupération fonctionnelle du cœur ischémique reperfusé, avec une diminution de la pression télédiastolique ventriculaire, et une amélioration de la pression ventriculaire gauche développée. Tous les effets cardioprotecteurs de l'omapatrilat ont été bloqués par Hoe-140 et HS-142-1, mais pas par l'antagoniste des récepteurs B1. Ainsi, un traitement chronique avec l'inhibiteur mixte des métallopeptidases a démontré un effet cardioprotecteur qui a été véhiculé tant par les PNB que la BK endogènes; toutefois, cet effet n'a pas été observé avec un inhibiteur de l'ECA lors d'une ischémie sévère dans des cœurs isolés de rats.Mots clés : inhibiteurs de l'ECA, omapatrilat, bradykinine, peptide natriurétique, ischémie, reperfusion.[Traduit par la Rédaction]

Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2005

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