Cardiac chymase: pathophysiological role and therapeutic potential of chymase inhibitors

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On release from cardiac mast cells, α-chymase converts angiotensin I (Ang I) to Ang II. In addition to Ang II formation, α-chymase is capable of activating TGF-1 and IL-1, forming endothelins consisting of 31 amino acids, degrading endothelin-1, altering lipid metabolism, and degrading the extracellular matrix. Under physiological conditions the role of chymase in the mast cells of the heart is uncertain. In pathological situations, chymase may be secreted and have important effects on the heart. Thus, in animal models of cardiomyopathy, pressure overload, and myocardial infarction, there are increases in both chymase mRNA levels and chymase activity in the heart. In human diseased heart homogenates, alterations in chymase activity have also been reported. These findings have raised the possibility that inhibition of chymase may have a role in the therapy of cardiac disease. The selective chymase inhibitors developed to date include TY-51076, SUN-C8257, BCEAB, NK320, and TEI-E548. These have yet to be tested in humans, but promising results have been obtained in animal models of myocardial infarction, cardiomyopathy, and tachycardia-induced heart failure. It seems likely that orally active inhibitors of chymase could have a place in the treatment of cardiac diseases where injury-induced mast cell degranulation contributes to the pathology.Key words: cardiac chymase, pathophysiological role, inhibition.

La α-chymase á libérée des mastocytes cardiaques convertit l'Ang I en Ang II. La chymase á est aussi capable d'activer le TGF-1 et l'IL-1, de former les endothélines de 31 acides aminés, de dégrader l'endothéline-1, de modifier le métabolisme lipidique et d'endommager la matrice extracellulaire. À l'état physiologique, le rôle de la chymase dans les mastocytes cardiaques est obscur. À l'état pathologique, elle peut être sécrétée et avoir des effets importants sur le cœur. Ainsi, dans les modèles animaux de cardiomyopathie, de surcharge de pression et d'infarctus du myocarde, l'ARNm et l'activité de la chymase augmentent dans le cœur. On a aussi signalé des modifications de l'activité de la chymase dans des homogénats de cœurs pathologiques humains. Ces résultats ont soulevé la possibilité que l'inhibition de la chymase puisse jouer un rôle dans le traitement des maladies cardiaques. Les inhibiteurs sélectifs de la chymase mis au point à ce jour sont TY-51076, SUN-C8257, BCEAB, NK3201 et TEI-E548. Ces inhibiteurs n'ont pas encore été testés chez les humains, mais des résultats prometteurs ont été obtenus dans des modèles animaux d'infarctus du myocarde, de cardiomyopathie et d'insuffisance cardiaque induite par la tachycardie. Les inhibiteurs oralement actifs de la chymase semblent appelés à jouer un rôle dans le traitement des maladies cardiaques où la dégranulation des mastocytes provoquée par la lésion contribue à la pathologie.Mots clés : chymase cardiaque, rôle physiopathologique, inhibition.[Traduit par la Rédaction]

Document Type: Research Article

Publication date: February 1, 2005

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