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Oral administration of D-003, a mixture of very long chain fatty acids prevents casein-induced endogenous hypercholesterolemia in rabbits

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Abstract:

D-003 is a mixture of very long chain saturated fatty acids (VLCSFA) purified from sugar cane wax with cholesterol-lowering effects proven in animal models and healthy volunteers. D-003 inhibits cholesterol biosynthesis through the regulation of HMG-CoA reductase activity. Rabbits fed diets enriched with casein develop endogenous hypercholesterolemia (EH), making them a very useful model for determining the mechanism of action of drugs affecting lipids. We examined whether D-003 prevented EH. Rabbits were fed a casein diet for 4 weeks, administered simultaneously with D-003 (5, 50, and 100 mg·kg–1·day–1). As expected, nontreated rabbits became hipercholesterolemic; however, as early as 15 days following administration, the treated group (50 and 100 mg·kg–1·day–1) had significantly decreased total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Triglycerides were not affected; however, at study completion, HDL-C levels significantly increased at all the doses assayed. D-003 inhibited de novo synthesis of cholesterol, since the incorporation of 3H2O into sterols in the liver and proximal small bowel was significantly depressed. Also, D-003 significantly raised the rate of removal of [125I]-LDL from serum and significantly elevated [125I]-LDL binding activity to liver homogenates. Taken together, these results show that the efficacy of D-003 in reducing casein-derived hypercholesteromeia could involve, at least partially, an inhibition of hepatic cholesterol bio synthesis, which may elicit a decreased cholesterol concentration in hepatocytes, preventing the loss of hepatic LDL receptors induced by casein administration. However, since casein-induced hypercholesterolemia is also a consequence of a stimulation of cholesterol absorption in the lumen and an increase of the output of cholesterol associated with LDL, the effect of D-003 on cholesterol absorption and LDL synthesis by the liver should be investigated.Key words: D-003, very long chain saturated fatty acids, casein-fed rabbits, LDL-C, cholesterol biosynthesis, LDL clearance, LDL receptor.

Le D-003 est un mélange défini d'acides gras satures de très longue chaîne (VLCSFA) qui est purifié à partir de la cire de la canne à sucre, dont les effets hypo cholesterolemizantes ont été démontrés dans les modèles expérimentaux et les êtres humains. Le D-003 inhibe la biosynthèse du cholestérol, effet qui se produit à travers de la modulation de la HMG-CoA réductase. Si l'on tient pour conte que la hypercholesterolemia endogène (HE) occasionne chez les lapins alimentes avec une diète enrichie avec caséine est un modèle expérimental très utilisé pour la recherche de mécanisme d'action de drogues hypolipemiantes, la présente étude a été dessinée avec l'objectif de trouver si l'administration orale du D-003 prévenait le développement de ce type de hypercholesterolemia. Les animaux ont été alimentés avec la diète et avec D-003, simultanément, avec les doses de 5, 50 et 100 mg·kg–1·day–1 pendant quatre semaines. Les animaux du groupe contrôle ont développe la hypercholesterolemia et cependant nous pouvons voir que les essaies avec D-003 a dose de 50 et 100 mg·kg–1·day–1 ont diminué significativement les nivaux de cholestérol total (CT) et de cholestérol associe avec les lipoprotéines de basse densité (LDL-C), depuis 15 jours de traitement. Cet effet s'est maintenu pendant toute la recherche. Les niveaux des triglycérides n'ont pas été modifiés, mais quant le traitement a été finalise les niveaux du cholestérol associent aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) ont augmenté significativement dans toutes les doses administrent. Le D-003 inhibe la biosynthèse de novo du cholestérol parce qu'a diminué significativement l'incorporation de 3H2O dans les esteroles du tissu hépatique et dans l'intestin grêle dans sa portion proximal. Le D-003 a aussi augmenté significativement la vitesse du catabolisme de la [125I]-LDL et significativement augmente les liaisons de la [125I]-LDL chez homogenatos du foi. Les résultats dans son ensemble montrent que l'efficacité du D-003 pour la réduction de la hypercolesterolemia provoquait par la caséine, peut être occasionne partialement par une inhibition de la biosynthèse hépatique conséquence de la diminution de la concentration du cholestérol dans l'hepatocitos sont prévus la perte de les receptores hépatiques a les LDL. Dont comme la hypercholestorolemia provoquait pour la caséine aussi produit une stimulation de l'adsorption du cholestérol et un incrément de l'excrétion du LDL dans le tissu hépatique, les effets du D-003 sur l'adsorption intestinal du cholestérol et sur la production hépatique du LDL-C doivent être étudiés.Mots clés : D-003, acides gras saturés de très longue chaine, lapins alimentes avec une diète enrichie avec caséine, LDL-C, biosynthèse du cholestérol, catabolisme de la LDL, récepteurs hépatiques aux LDL.

Document Type: Research Article

Publication date: January 1, 2004

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