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Effects of clozapine on the efflux of serotonin and dopamine in the rat brain: the role of 5-HT1A receptors

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Abstract:



In vivo microdialysis in conscious rats was used to examine the effect of clozapine on serotonin (5-hydroxy tryptamine, 5-HT) efflux in the prefrontal cortex and dorsal raphe nucleus and dopamine efflux in the prefrontal cortex. Both systemic and local administration of clozapine (systemic,10 or 20 mg/kg, i.p.; local, 100 mM) increased 5-HT efflux in the dorsal raphe. However, in the prefrontal cortex, dialysate 5-HT increased when clozapine (100 mM) was administered through the probe, while no effect was observed when it was administered systemically. By pretreatment with the selective 5-HT1A receptor antagonist p-MPPI (3 mg/kg, i.p.), systemic treatment of clozapine (10 mg/kg, i.p.) significantly increased 5-HT efflux in the prefrontal cortex. This result suggests that the ability of clozapine to enhance the extracellular concentrations of 5-HT in the dorsal raphe attenuates this drug's effect in the frontal cortex, probably through the stimulation of 5-HT1A somatodendritic autoreceptors in the dorsal raphe. We also found that pretreatment with p-MPPI (3 mg/kg, i.p.) attenuated by 45% the rise in cortical dopamine levels induced by clozapine (10 mg/kg, i.p.). These findings imply that the reduction in serotonergic input from the dorsal raphe nucleus induced by clozapine could lead to an increase in dopamine release in the prefrontal cortex. Key words: 5-HT1A receptor, clozapine, microdialysis, 5-HT, dopamine.

On a utilisé la microdialyse in vivo chez des rats éveillés pour examiner l'effet de la clozapine sur l'efflux de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) dans le cortex préfrontal et le noyau du raphé dorsal, et sur l'efflux de dopamine dans le cortex préfrontal. Des administrations systémique et locale de clozapine (systémique, 10 et 20 mg/kg, i.p.; locale, 100 mM) ont augmenté l'efflux de 5-HT dans le raphé dorsal. Toutefois, dans le cortex préfrontal, la teneur du dialysat en 5-HT a augmenté lorsque la clozapine (100 mM) a été administrée par la sonde, alors qu'aucun effet n'a été observé lorsqu'elle a été administrée par voie systémique. Après un prétraitement avec l'antagoniste sélectif du récepteur de 5-HT1A, p-MPPI (3 mg/kg, i.p.), le traitement systémique de la clozapine (10 mg/kg, i.p.) a augmenté significativement l'efflux de 5-HT dans le cortex préfrontal, donnant à penser que la capacité de la clozapine à stimuler les concentrations extracellulaires de 5-HT dans le raphé dorsal atténue l'effet de ce médicament dans le cortex frontal, probablement par la stimulation des autorécepteurs somatodendritiques de la 5-HT1A dans le raphé dorsal. Nous avons aussi constaté que le prétraitement par p-MPPI (3 mg/kg, i.p.) a atténué de 45 % l'augmentation des taux de dopamine corticale induite par la clozapine (10 mg/kg, i.p.). Ces résultats ont laissé entendre que la réduction par la clozapine des influx sérotoninergiques en provenance du noyau du raphé dorsal pourrait conduire à une augmentation de la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.Mots clés : récepteur de 5-HT1A, clozapine, microdialyse, 5-HT, dopamine.[Traduit par la Rédaction]

Keywords: 5-HT; 5-HT1A receptor; clozapine; dopamine; microdialyse; microdialysis; récepteur de 5-HT1A

Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2002

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