IngentaConnect Dipeptide sulfonamides as endothelin ETA/ETB receptor antagonists

Abstract:

Endothelin-1 (ET-1) is a potent mitogen and modulator of vascular tone. It is synthesized and released from endothelial cells and acts upon two receptor subtypes designated as ET_A and ET_B. In this study, a series of potent dipeptide sulfonamide dual-endothelin ET_A/ET_B receptor antagonists were prepared to investigate their potential benefit in vascular diseases. CGS 31398 inhibited [¹²⁵I]ET-1 binding to human ET_A and ET_B receptors expressed in Chinese hamster ovary (CHO) cells (ET_A/CHO, ET_B/CHO) with respective IC₅₀ values of 0.26 and 0.12 nM. However, in anesthetized rats, this compound markedly potentiated ET-1-induced renal vascular resistance, a response normally observed with selective ET_B receptor antagonists. To determine whether species differences account for these results, a direct comparison was made between binding to rat and rabbit aortic membranes versus functional antagonism in isolated rat aortic rings. It was found that CGS 31398 had potent affinity for the ET_A receptor in rat and rabbit aorta with IC₅₀ values of 0.87 and 0.79 nM, respectively. Inhibition of ET-1-induced contractions of rat aorta by the compound was considerably weaker than expected (pK_B = 6.4), while that of sarafotoxin S6c induced contraction of dog saphenous vein (100% inhibition at 100 nM) was consistent with corresponding binding data. These results suggest that although CGS 31398 is a potent dual inhibitor of ET_A/ET_B receptor binding, it surprisingly displays potent ET_B and weak ET_A receptor antagonism in functional assays.Key words: ET_A receptor, ET_B receptor, CGS 31398, SB 209670, receptor antagonists.

L'endothéline-1 (ET-1) est un puissant mitogène et un modulateur du tonus vasculaire. Elle est synthétisée et libérée des cellules endothéliales et agit sur deux sous-types de récepteurs, nommés ET_A et ET_B. Dans la présente étude, on a préparé une série de puissants antagonistes mixtes des récepteurs ET_A/ET_B de l'endothéline, faisant partie des sulfonamides dipeptidiques, pour examiner leur utilité potentielle dans les maladies vasculaires. CGS 31398 a inhibé la fixation de l'[¹²⁵I]ET-1 aux récepteurs ET_A et ET_B humains exprimés dans les cellules CHO (ET_A/CHO et ET_B/CHO avec des valeurs de CE₅₀respectives de 0,26 et 0,12 nM. De plus, chez les rats anesthésiés, cette substance a potentialisé de façon marquée la résistance vasculaire rénale induite par l'ET-1, une réponse normalement observée avec les antagonistes sélectifs du récepteur ET_B. Pour déterminer si des différences selon l'espèce expliquent ces résultats, on a fait une comparaison directe entre la fixation aux membranes aortiques de rats et de lapins versus l'antagonisme fonctionnel dans des anneaux aortiques isolés de rats. Il est ressorti que CGS 31398 a eu une forte affinité pour le récepteur ET_A dans les aortes de rats et de lapins avec des valeurs de CE₅₀ de 0,87 et 0,79 nM, respectivement. L'inhibition par la substance des contractions induites par l'ET-1 de l'aorte de rat a été considérablement plus faible que celle prévue (pK_B = 6,4), alors que l'inhibition de la contraction de la veine saphène de chien induite par la sarafotoxine S6c (100 % inhibition à 100 nM) a été en accord avec les données de fixation correspondantes. Ces résultats semblent indiquer que bien que SGS 31398 soit un puissant inhibiteur mixte de la fixation aux récepteurs ET_A/ET_B, il présente, ce qui est étonnant, un antagonisme puissant du récepteur ET_A et un antagonisme faible du récepteur ET_B dans les essais fonctionnels.Mots clés : récepteur ET_A, récepteur ET_B, CGS 31398, SB209670, antagonistes des récepteurs.[Traduit par la Rédaction]