IngentaConnect PPAR--independent inhibitory effect of rosiglitazone on glucose s...

Abstract:

Therapeutic effect of rosiglitazone has been reported to result from an improvement of insulin sensitivity and inhibition of glucose synthesis. As the latter process occurs in both liver and kidney cortex the aim of this study was to elucidate the rosiglitazone action on glucose formation in both tissues. Primary cultured cells of both liver and kidney cortex grown in defined medium were use throughout. To identify the mechanism responsible for drug-induced changes, intracellular gluconeogenic intermediates and enzyme activities were determined. In contrast to hepatocytes, the administration of a 10 µmol/L concentration of rosiglitazone to renal tubules resulted in about a 70% decrease in the rate of gluconeogenesis, accompanied by an ~75% decrease in alanine utilization and a 35% increase in lactate synthesis. The effect of rosiglitazone was not abolished by GW9662, the PPAR-γ irreversible antagonist, indicating that this action is not dependent on PPAR-γ activation. In view of rosiglitazone-induced changes in gluconeogenic intermediates and a diminished incorporation of ¹⁴CO₂ into pyruvate, it is likely that the drug causes a decline in flux through pyruvate carboxylase and (or) phosphoenolpyruvate carboxykinase. It is likely that the hypoglycemic action of rosiglitazone is PPAR-γ independent and results mainly from its inhibitory effects on renal gluconeogenesis.

L'effet thérapeutique de la rosiglitazone semble résulter d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline et de l'inhibition de la synthèse de glucose. Puisque ce dernier processus se produit dans le foie et le cortex rénal, le but de cette étude était d'élucider l'action de la rosiglitazone sur la formation de glucose dans ces deux tissus. Des cultures primaires de foie et de cellules du cortex rénal cultivées dans un milieu défini ont été utilisées pour toutes les expériences. Afin d'identifier le mécanisme responsable des changements induits par le médicament, les intermédiaires intracellulaires et l'activité des enzymes de la néoglucogenèse ont été déterminés. Contrairement aux hépatocytes, l'administration de 10 µmol/L de rosiglitazone aux tubules rénaux a résulté en une diminution d'environ 70 % du taux de néoglucogenèse, accompagnée par une diminution de 75 % de l'utilisation de l'alanine et d'une augmentation de 35 % de la synthèse du lactate. L'effet de la rosiglitazone n'était pas aboli par le GW9662, un antagoniste réversible du PPAR-γ, indiquant que cette action était indépendante de l'activation du PPAR-γ. Considérant les changements induits par la rosiglitazone chez les intermédiaires de la néoglucogenèse et la diminution de l'incorporation de ¹⁴CO₂dans le pyruvate, il est probable que le médicament cause un déclin du flux via la pyruvate carboxylase et (ou) la phosphoénolpyruvate carboxykinase. Il est aussi probable que l'action hypoglycémiante de la rosiglitazone soit indépendante du PPAR-γ et qu'elle résulte principalement de ses effets inhibiteurs de le néoglucogenèse rénale.

PPAR-γ-independent inhibitory effect of rosiglitazone on glucose synthesis in primary cultured rabbit kidney-cortex tubules