Endothelial cell-derived nitric oxide mobilization is attenuated in copper-deficient rats

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Abstract:

The attenuation of endothelium-dependent nitric oxide (NO) mediated vasodilation is a consistent finding in both conduit and resistance vessels during dietary copper (Cu) deficiency. Although the effect is well established, evidence for the mechanism remains circumstantial. This study was designed to determine the relative amount of NO produced in and released from the vascular endothelium. Using the fluorescent NO indicator, 4-amino-5-methylamino-2′,7′-difluorofluorescein (DAF-FM), we now demonstrate the effect of a Cu-deficient diet on the production of NO from the endothelium of resistance arterioles. In one group of experiments, control and Cu-chelated lung microvascular endothelial cells (ECs) were used to assay NO production and fluorescence was observed by confocal microscopy. Weanling Sprague-Dawley rats were fed purified diets that were either Cu adequate (6.3 micrograms Cu per gram of food) or Cu deficient (0.3 micrograms Cu per gram of food) for 4 weeks. In the second series of experiments, first-order arterioles were microsurgically isolated from the rat cremaster muscle, cannulated, and pressurized with (3[N-morpholino]propanesulfonic acid) physiologic salt solution (MOPS-PSS). DAF-FM (5 µmol·L-1) was added in the lumen of the vessel to measure NO release. Baseline DAF-FM fluorescence was significantly lower in Cu-chelated ECs than in controls. In response to 10−6 mol·L-1 acetylcholine, fluorescent intensity was significantly less in chelated ECs and in the lumen of Cu-deficient arterioles. The results suggest that production and release of NO by the vascular endothelium is inhibited by a restriction of Cu. This inhibition may account for the attenuated vasodilation previously reported in Cu-deficient rats.

L’atténuation de la vasodilatation issue de l’endothélium sous l’action de l’oxyde nitrique (NO) est une observation courante dans les vaisseaux de conductance et de résistance en présente d’une carence alimentaire en cuivre. Même si on connaît les effets, le mécanisme à la base de ce phénomène n’est pas bien compris. Le but de cette étude est de déterminer la quantité de NO produite et libérée de l’endothélium des vaisseaux sanguins. Au moyen du 4-amino-5-methylamino-2′,7′-difluorofluorescein (DAF-FM), un marqueur fluorescent de NO, nous démontrons l’effet d’un régime alimentaire carencé en cuivre sur la production de NO dans l’endothélium des artérioles de résistance. Dans une série d’expérimentations, nous utilisons des cellules endothéliales microvasculaires (ECs) des poumons vidées de leur cuivre par chélation et d’autres, de contrôle, pour évaluer la production de NO et la fluorescence détectée par microscopie confocale. On nourrit durant quatre semaines des rats Sprague-Dawley, déjà sevrés, au moyen d’un régime correct au plan de la teneur en cuivre (6,3 μg Cu/g d’aliments) ou incorrect (0,3 μg Cu/g d’aliments). Dans une deuxième série d’expérimentations, on isole par microchirurgie des artérioles de premier ordre dans le crémaster ; après canulation, les vaisseaux sont gardés sous pression au moyen de MOPS-PSS. Par la suite, on injecte 5 µmol·L-1 de DAF-FM dans la lumière des vaisseaux pour mesurer la libération de NO. Comparativement aux cellules de contrôle, la fluorescence du DAF-FM est significativement moins importante dans les cellules lavées de leur cuivre. En réponse à l’administration de 10−6 mol·L-1 acétylcholine, la fluorescence est significativement moins importante dans les cellules lavées de leur cuivre et dans les artérioles déficientes en cuivre. D’après ces observations, la production et la libération de NO par l’endothélium vasculaire sont inhibées par une carence en cuivre. Cette inhibition explique probablement la vasodilatation restreinte chez des rats carencés en cuivre telle que rapportée par d’autres études.

Document Type: Research Article

Publication date: December 1, 2008

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