Free Content Effect of artesunate and mefloquine in combination on the Fridericia corrected QT intervals in Plasmodium falciparum infected adults from Thailand

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Abstract:

Summary Objective  To ascertain whether mefloquine (MQ) produces electrocardiogram (ECG) changes that could be a risk for Torsades de Pointe (TdP), a potentially malignant, ventricular tachyarrhythmia. Methods  We measured the Fridericia corrected QT (QTcF) intervals on 12 lead ECGs on days (D) 0, 3, 7 in infected adults, treated with oral artesunate (AS) and MQ as a new fixed dose (=25) combination or loose tablets (=25) over 3 days. Target total doses were 12 mg/kg of AS and 24–25 mg/kg of MQ. MQ concentrations ([MQ]) were measured by HPLC. Results  All ECG intervals were similar between drug arms and were combined for analysis. Mean QTcF values were 389 (D0), 407 (D3) and 399 (D7) ms (Ps < 0.003 D0); corresponding heart rates and [MQ]s were 83, 67 and 73 beats/minute (Ps≤0.0003 D0) and 0, 3095 and 1721 ng/ml. One male patient (loose arm) had a D3 QTcF 504 ms (D0 406 ms, D7 433 ms). In the modelling of QTcF and JTcF from D0 to D7, significant effects were observed individually for [MQ], temperature and heart rate (HR). The MQ AUC was not a significant factor. Using a manual descending, model building approach to select variables, the HR was the only significant variable (=0.001) over time in the model that best explained the changes in the QTcF and JTcF intervals. Conclusions  In this small group of patients, slowing heart rates due to malaria resolution best explained the observed increases in the QTcF intervals.

French
Effet de l’artésunate et de la méfloquine en combinaison sur les intervalles QT de Fridericia corrigés chez les adultes infectés par Plasmodium falciparum en Thaïlande Objectif: 

Vérifier si la méfloquine produit des changements de l’ECG pouvant causer un risque de torsades de pointe, une tachyarythmie ventriculaire potentiellement grave. Méthodes: 

Nous avons mesuré les intervalles QT de Fridericia corrigés (QTcF) dans 12 ECG menés aux jours (J) 0, 3 et 7, chez des adultes infectés par Plasmodium falciparum, traités à l’artésunate (AS) et à la méfloquine (MQ) par voie orale sous forme d’une nouvelle combinaison à dose fixe (n = 25) ou en comprimés séparés (n = 25), pendant trois jours. Les doses totales ciblées étaient de 12 mg/kg d’AS et 24 à 25 mg/kg de MQ. Les concentrations de MQ ([MQ]) ont été mesurées par HPLC. Résultats: 

Tous les intervalles d’ECG étaient similaires entre les bras sous traitement et ont été combinés pour l’analyse. Les valeurs moyennes de QTcF étaient de 389 ms (J0), 407 ms (J3) et 399 ms (J7) (Ps<0,003 vs J0); Les fréquences cardiaques et [MQ] correspondantes étaient de 83, 67 et 73 battements/minute (Ps≤0,0003 vs J0) et 0, 3095 et 1721 ng/ml. Un patient de sexe masculin (dans le bras recevant les comprimés séparés) a eu un QTcF de 504 ms au J3 (ms J0 = 406, ms J7 = 433). Dans la modélisation des QTcF et JTcF de J0 à J7, des effets significatifs ont été observés individuellement pour la [MQ], la température et la fréquence cardiaque. La courbe AUC0-∞ pour la MQ n’était pas un facteur significatif. En utilisant une approche de construction de modèles à régression manuelle pour la sélection des variables, la fréquence cardiaque était la seule variable significative (P = 0,001) au cours du temps dans le modèle expliquant le mieux les changements dans les intervalles QTcF et JTcF. Conclusions: 

Dans ce petit groupe de patients, le ralentissement de la fréquence cardiaque lié au traitement de la malaria expliquait mieux l’augmentation observée des intervalles QTcF.

Keywords: ECG; QT interval; Torsades de Pointe; artesunate; artesunato; artésunate; electrocardiogram; intervalle QT; intervalo QT; malaria; mefloquina; mefloquine; méfloquine; torsades de pointe; torsades de pointes

Document Type: Research Article

DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-3156.2010.02714.x

Affiliations: 1:  Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand 2:  Universiti Sains Malaysia, Penang, Malaysia 3:  Clinical Epidemiology and Public Health Unit, Centre for Health Studies, CRP-Santé, Luxembourg 4:  Drugs for Neglected Diseases initiative, Geneva, Switzerland

Publication date: April 1, 2011

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